肠促胰岛素类药物对体脂肪分布的影响

王玉均 关雅心 吴斌

昆明医科大学第一附属医院内分泌一科（昆明650032）

过去几十年，随着社会经济的发展肥胖的发生率在全球范围内明显增高。肥胖表现为脂肪的过度堆积和（或）分布异常。肥胖和多种慢性疾病相关，例如2 型糖尿病（type⁃2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、心血管疾病（cardiovascular dis⁃ease，CVD）及代谢综合征［1］。可见肥胖症对健康危害巨大，肥胖症的病理生理不仅与肥胖的程度有关，还和脂肪的分布有关。按部位不同，脂肪组织分为肝脏等器官内的异位脂肪组织、皮肤下方的皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）和内脏器官周围的内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）［2］。相比于SAT，VAT 和异位脂肪组织与肥胖相关性疾病的关系更为紧密。例如，VAT 和异位脂肪组织与胰岛素抵抗（insulin resis⁃tance，IR）、T2DM 及CVD 的发生发展有关［3⁃4］。体质量指数（body mass index，BMI）相近时，中国人VAT 量明显高于白种人，而这与中国人更容易患上T2DM 有关［5］。因此肥胖症的治疗除了降低体重，还应改善脂肪组织分布。肠促胰岛素类药物是一类新型的治疗T2DM 的药物，包括GLP⁃1 受体激动剂（glucagon⁃like peptide⁃1 receptor agonist，GLP⁃1RA）和DPP⁃4 抑制剂（dipeptidyl peptidase 4⁃inhib⁃itors，DPP4⁃i），目前上市的GLP⁃1RA 包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽，阿比鲁肽、度拉糖肽及索马鲁肽；目前上市的DPP4⁃i 主要包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀及利格列汀［6］。近年来一些研究发现这类药物除了具有降血糖、减重的作用外，还能调节脂肪分布，本文就肠促胰岛素类药物对体脂肪分布的影响作一综述。

1 GLP⁃1RA 对体脂肪分布的影响

1.1 艾塞那肽对体脂肪分布的影响 艾塞那肽是和人类自身GLP⁃1 具有53%氨基酸序列同源性的多肽。组织脂肪含量取决于脂肪合成和脂肪分解，AMPK 信号通路能减少脂肪合成并加强脂肪分解。艾塞那肽能激活AMPK 通路改善小鼠骨骼肌中的脂质沉积［3］。NAFLD 的特征之一是肝脏脂肪沉积，因此能够改善肝脏脂肪沉积的药物是其潜在的治疗药物。LIU 等［7］发现合并NAFLD 的T2DM 患者使用艾塞那肽24 周后，其肝脏脂肪、VAT 及SAT 均减少，且VAT 比SAT 减少得更加明显。肝脏脂肪减少能够改善胰岛素抵抗。但也有研究显示单纯肥胖的青少年在艾塞那肽治疗6 个月后，其SAT 明显减少，而肝脏脂肪和VAT 减少不明显［8］。这两项研究中艾塞那肽对VAT 和SAT 影响存在差异，可能和研究人群不同有关。WANG等［4］研究发现中国BMI 正常的腹型肥胖糖尿病患者在艾塞那肽治疗24 周后其VAT、SAT 和肝脏脂肪明显减少，并且糖化血红蛋白下降和VAT 减少有关，说明VAT 减少有利于血糖的控制。乔巧等［9］发现艾塞那肽可能通过降低VAT 含量而改善超重/肥胖T2DM 患者糖尿病肾病的进展。这些动物实验和临床实验说明艾塞那肽不但能够改善脂肪分布，而且脂肪分布改善之后对健康有利。

1.2 利拉鲁肽对体脂肪分布的影响 利拉鲁肽是人体自身GLP⁃1 的结构同源性为97%GLP⁃1 类似物。动物实验发现利拉鲁肽能够改善NAFLD 小鼠的肝脏脂肪沉积［10］。另一项研究发现利拉鲁肽可激活AMPK 通路减少糖尿病肾病大鼠肾脏脂肪沉积［11］。利拉鲁肽不但能够改善异位脂肪沉积，还能够改善VAT，利拉鲁肽能够减少糖尿病大鼠的肝脏脂肪及VAT，而SAT 无明显变化［12］。合并NAFLD 的T2DM 患者在给予利拉鲁肽治疗26 周后，其肝脏脂肪、VAT 和SAT 明显减少，肝脏脂肪减少和血糖达标相关［13］。南亚人容易发生腹型肥胖，一项研究发现患有T2DM 的南亚人在接受利拉鲁肽治疗后VAT 明显减少，且VAT 减少和血糖改善有关［14］。利拉鲁肽还能减少心外膜脂肪而使糖尿病患者CVD 获益［15］。这部分研究显示利拉鲁肽能够减少VAT 改善体脂肪分布使心血管疾病减少。然而另一些研究［16］却发现利拉鲁肽可减少体重和SAT，但不减少肝脏脂肪、心肌脂肪、腹内脂肪、心外膜脂肪及心包旁脂肪。这些研究的结果不同的原因可能和研究人群、脂肪组织测量方法不同有关。

1.3 度拉糖肽对体脂肪分布的影响 度拉糖肽是一种长效的GLP⁃1 类似物。MOHAMMAD 等［17］发现度拉糖肽治疗后能够减少合并非酒精性脂肪肝T2DM 患者的肝脏脂肪及胰腺脂肪，改善肝功能。研究发现合并NAFLD 的T2DM 患者在度拉糖肽治疗12 周后体内脂肪量显著减少且骨骼肌质量无明显改变，肝脏活检显示肝脏脂肪减少且肝纤维化改善［18］。除了对肝脏、胰腺等异位脂肪组织有作用之外，度拉糖肽还能够作用于VAT。一项研究发现度拉糖肽连续使用12 周后超重/肥胖的T2DM 患者心外膜脂肪组织明显减少，且药物剂量和心外膜脂肪的减少量呈剂量依赖性，由于心外膜脂肪组织和心血管风险高度相关，故度拉糖肽可能是通过减少心外膜脂肪组织而具有心血管保护作用，此外心外膜脂肪的减少程度大于体重的降低程度，说明度拉糖肽可能对心外膜脂肪组织具有独立作用［19］。

1.4 其他GLP⁃1RA 对体脂肪分布的影响 索马鲁肽是批准用于治疗T2DM 的长效GLP⁃1 受体激动剂，其半衰期约为183 h，索马鲁肽降低体重的作用强于利拉鲁肽，目前有研究致力于将索马鲁肽用于治疗肥胖症［20］。研究发现索马鲁肽治疗12周后发现T2DM 患者体重减轻主要归因于体脂的减少，肌肉组织无明显变化［21］。另一项研究发现索马鲁肽不仅能减少体脂，还能减少VAT，且VAT占身体成分百分比有所下降［22］。索马鲁肽能快速减少心外膜脂肪，并带来CVD 益处［19］。以上研究表明索马鲁肽能改善体脂肪分布，带来积极影响。利司那肽、阿比鲁肽对体脂肪分布的影响未见报道。

2 DPP4⁃i 对体脂肪分布的影响

2.1 西格列汀对体脂肪分布的影响 西格列汀是第一个被批准用于治疗T2DM 的DPP⁃4 抑制剂。动物实验发现西格列汀能激活AMPK 通路改善高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝［23］。西格列汀对脂肪组织的作用可能与用药时间有关。有研究发现小鼠白天喂养西格列汀后其附睾周围脂肪组织减少，而夜间喂养却和对照组无明显差异［24］。临床实验显示西格列汀能改善人的体脂肪分布。部分研究发现T2DM 患者在二甲双胍控制血糖不达标的情况下，加用西格列汀后不仅血糖达标，其体重、肝脏脂肪、心肌脂肪、心外膜脂肪和VAT 明显下降，VAT 和心外膜脂肪变化百分比呈正相关，而SAT无明显变化，脂肪分布改善能为患者带来CVD 获益［13，25-26］。西格列汀还能在不减少体重的前提下，减少多囊卵巢综合征女性的VAT，相关性分析发现VAT 的质量和西格列汀的药效呈负相关，提示VAT 能够影响西格列汀的作用［27］。以上研究说明西格列汀能够影响体脂肪分布。

2.2 维格列汀对体脂肪分布的影响 维格列汀是2007年批准上市的DPP⁃4 抑制剂，其半衰期较其他DPP⁃4 抑制剂短［6］。果糖摄入会上调细胞的脂肪合成相关蛋白表达，高脂饮食会导致细胞线粒体脂质超载而影响线粒体功能，造成脂肪酸β 氧化不完全，因此高果糖高脂饮食能够影响脂肪合成和分解而导致异位脂肪沉积。维格列汀能下调脂肪合成相关蛋白表达并增强脂肪酸β 氧化而改善高脂高果糖的大鼠肾脏脂肪沉积，脂肪沉积减少后肾脏炎症、氧化应激等损害肾功能的病理生理过程好转［28］。另一项研究［29］发现维格列汀能改善高脂饮食所致的大鼠VAT 增多和胰腺脂肪沉积，胰腺的氧化应激和炎症状态也有所好转。临床实验发现维格列汀能够减少T2DM 患者的肝脏及心肌脂肪，肝脏和心肌脂肪减少可能和其改善肝脏纤维化及CVD 获益有关［25］。以上研究表明维格列汀能够影响脂肪分布。

2.3 其他DPP4⁃i 对体脂肪分布的影响 沙格列汀、阿格列汀及利格列汀是近年上市的DPP⁃4 抑制剂。有研究发现沙格列汀、阿格列汀及利格列汀能够改善肝脏脂肪沉积。阿格列汀激活AMPK通路增强脂肪酸氧化基因CPT1a 的表达而减少NAFLD 小鼠的肝脏脂肪［30］。肝脏脂质过载能够引发炎症反应，炎症反应又能进一步加重肝脏脂肪沉积。沙格列汀可通过AMPK 通路下调炎症因子的表达而改善肝脏脂肪沉积和炎症反应［31］。另一项研究［32］发现沙格列汀能增加脂肪酸β 氧化调控因子的表达，增加脂肪分解而减少NAFLD 大鼠的肝脏脂肪。肝脏胰岛素抵抗和脂肪沉积有关，研究发现利格列汀能够改善胰岛素抵抗小鼠的肝脏脂肪沉积［33］。另一项研究［34］发现利格列汀下调脂肪合成相关基因的表达而改善高脂饮食所致的小鼠肝脏脂肪沉积，虽然这些研究发现这三个药物能改善肝脏脂肪，但是尚未发现它们影响其他部位脂肪组织的报道。

3 展望

肠促胰岛素类药物能够调节体脂肪分布，为健康带来益处。这类药物不仅是腹型肥胖的T2DM 患者是较为理想的降糖减肥药物，还是潜在的治疗NAFLD 的热门药物，但是目前肠促胰岛素类药物影响体脂肪分布的研究有一些不足，未来研究可以从以下几个方面入手：（1）部分上市不久的肠促胰岛素类药物在对体脂肪的影响方面的研究相对缺乏，未来可以进一步研究这部分药物对体脂肪的作用；（2）目前的临床研究的人群多为T2DM 及NAFLD 的患者，未来可以进一步研究肠促胰岛素类药物对其他人群体脂肪分布的作用；（3）目前肠促胰岛素类药物对改善体脂肪分布的作用机制的基础研究较少，未来可以进一步研究其作用机制。