同时性多原发肺癌的诊治体会

余业锋，杨林

（暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院胸外科，广东 深圳 518020）

0 引言

多原发肺癌是同一个体肺部同时或先后发生2个或2个以上的原发性肺癌，以间隔时间6个月为界限，分为同时性多原发肺癌（sMPLC）和异时性多原发肺癌（mMPLC）。90多年前，Beyreuther首先提出了多原发肺癌这一概念，随着肺癌发病率的升高，多原发肺癌的患者人数也在不断上升。然而，目前临床实践中，关于多原发肺癌的诊断、治疗及预后仍缺乏共识。这给临床医生带来巨大的挑战。本研究通过对接受外科手术治疗的同时性多原发肺癌患者进行回顾性分析，旨在指导往后此类患者的诊疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年10月在深圳市人民医院接受外科手术切除的36例同时性多原发肺癌患者的临床资料进行回顾性分析。同时性多原发肺癌的诊断标准参考Martini-Melamed标准,并结合了临床表现、影像学特征及术后病理分型。36例患者中，男性13例，女性23例；年龄26～81（51.5±13.3）岁，有吸烟史9例，无吸烟史27例。

1.2 治疗方法

所有患者在术前均接受了胸部薄层 CT，其他的术前检查包括肺功能、心脏彩超、腹部超声或腹部CT、颅脑磁共振成像或颅脑CT以及骨扫描，必要时行正电子发射断层扫描 (PET)。根据术前肺功能、肿瘤的位置和大小、影像学特征确定每位患者手术方式，当肿瘤位于同一侧肺，则行一期手术，对于磨玻璃病灶，首选肺楔形切除或肺段切除，对于实性结节或者亚实性病灶，更多地选择肺叶切除，如果肿瘤位于双侧肺，通常选择分期手术治疗，而一般情况良好的年轻患者，也可行同期手术治疗。术后根据病理分期进行规范化的辅助治疗。

2 结果

36例患者中共发现79个癌灶，其中病灶数2个者31例；病灶数2个以上者5例；同侧肺25例；双侧肺11例。所有36例患者均通过电视胸腔镜手术顺利切除病灶，无中转开胸者，肺叶+亚肺叶切除17例，亚肺叶+亚肺叶切除18例，肺叶+肺叶切除1例。术后病理：腺癌-腺癌34例，腺癌-鳞癌2例，原位腺癌13例，微浸润性腺癌30例，浸润性腺癌33例，其中2例乳头状为主，5例贴壁状为主，25例腺泡状为主，1例为浸润性粘液腺癌，淋巴结转移者4例，无淋巴结转移者32例。

3 讨论

目前，临床认为多原发肺癌的发病机制与区域性癌化、人口老龄化、家族遗传因素以及医源性因素相关[1]。多原发肺癌诊断标准（M&M 标准）最初是由Martini 和 Melamed 于1975 年提出[2]，因该标准具有很强的实用性，被广泛使用，但其是经验性的临床工具，界定较模糊。2003年，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians, ACCP）在Martini-Melamed 标准基础上提出新的多原发肺癌诊断标准[3]，并于2007年和2013年进行了更新补充[4]，新的标准增加了肺腺癌的组织学亚型和分子遗传学特征，并将异时性多原发肺癌的无瘤间隔期延长至4年。2016年国际肺癌研究协 会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）建议多原发肺癌的诊断需综合考虑多个因素，包括肿瘤影像学表现、病理类型、转移情况，分子遗传学特征等[5]。虽然有了上述标准，临床实践中对于相同病理类型的多原发肺癌的鉴别诊断仍是个难题。

对于大部分病人而言，在确定多发肺结节的类型之前，已经接受了手术或者活检。但是显然，对于肺内多发结节尤其是肺内转移的患者而言，在术前确定肺内多发结节的类型更有利于制定合理的治疗策略，从而再决定这些患者是否需要或者能否接受手术治疗。而且，活检是一项具有侵袭性并有一定转移风险检查措施，对于肺内多发结节的患者，进行多病灶的组织活检，显然应持谨慎态度。术前病灶的影像学特征被认为MPLC的辅助诊断工具，在胸部薄层CT中，多原发肺癌的病灶多以磨玻璃成分为主，而肺内转移灶以实性结节为主[6]，更有研究者[7]提出一种结合临床及影像数据的算法模型，基于该模型，影像医生可以区分出93.7%的病例，诊断准确性达到88.9%。另外，人工智能（artificial intelligence，AI）也可以作为多原发肺癌的辅助诊断工具，在一项包括53例多发肺结节的患者研究中[8]，对于癌前病变和浸润性病变，基于AI的肺结节影像学诊断评估结果与病理评估的一致性约90%。

近年来，分子生物学技术的快速发展，可能为MPLC的诊断提供更有利的支持。分子生物技术可以通过检测分析病灶间克隆起源，从而区分多原发肺癌与肺癌肺内转移。二代测序（Next-generation sequencing，NGS）可以同时检测多个基因突变，且适用于活检和细胞学标本，因此越来越多研究者尝试用NGS来检测基因特征，以寻求更准确方便地鉴别二者。在一项包括120例多发肺癌患者的大型研究中[9]，使用超过20个不同基因面板的NGS可以在临床病理学模棱两可的情况下准确地区分MPLC及肺内转移，但是有9%的患者肿瘤未能检测到基因突变，导致无法明确诊断。相比之下，一项规模较小的研究（包括50例患者）使用了由50个基因面板的NGS来区分多种原发性肺癌和肺内转移，可以鉴别77%的病例[10]。Chang等[11]通过比较不同面板的NGS检测结果，认为相对小面板的NGS，广谱的NGS可以同时检测更多的基因突变，更详细地描述肿瘤的突变图谱，从而更好地识别肿瘤克隆性起源。但全基因组测序、全外显子测序因其价格昂贵导致在临床上难以普及，相比之下，靶向测序联合病理组织学可以鉴别94%的病例，且对指导后续的靶向治疗同样有指导意义[12]。就目前而言，分子生物技术仍存在诸多争议且费用昂贵的缺点，而无法在临床工作中推广使用。在本研究中，同时性多原发肺癌的诊断基于M&M标准，同时综合考虑了新的国际多学科肺腺癌分类要素、影像学特征及临床表现，因此其预后良好，这或许是排除了部分肺癌肺内转移的患者。

目前，多原发肺癌仍缺乏高水平的证据指导临床治疗，大多数肺癌中心建议多学科综合治疗，即以手术治疗为主，结合SBRT及内科治疗的综合治疗模式，对于无绝对手术禁忌症的患者，应积极考虑手术治疗，在尽可能完整有效切除肿瘤同时，也要尽可能多地保留健康肺组织，但是MPLC的标准手术策略和最佳切除范围还有待确定。外科医生通常根据患者的一般情况、肿瘤的大小和位置，再结合自身经验来选择外科手术方式。同时性多原发肺癌的手术方式选择：1）当病灶均位于同一肺叶，一般选择肺叶切除；2）如果病灶位于同侧不同肺，行同期手术，主病灶行肺叶切除，次要病灶行肺部分切除；3）对于病灶位于双侧肺，更多选择分期手术治疗，一般两次手术的时间间隔应在3个月至4个月[13]。若行同期手术切除，应从相对简单的一侧开始手术，减少健康肺组织损失，并尽可能简化手术，再对侧肺行更复杂的手术[14]。本研究中，25例单侧多原肺癌患行同期手术治疗，更多行肺叶+亚肺叶切除，对于11例双侧多原发肺癌，经术前详细评估后，其中5例心肺功能良好，故行同期手术治疗，另外6例行分期手术治疗。

立体定向放射疗法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、化疗等内科治疗具有替代手术的作用。对于心肺功能差的MPLC患者，SBRT是一种安全且有效的局部治疗方法[15]。关于MPLC术后辅助化疗目前尚无明确的适应症，仅根据术后的 TNM 分期是否需要辅助的化疗，目前研究[16]表明术后辅助化疗在淋巴结转移的患者可得到更明显的生存获益。基因治疗及免疫治疗现成功应用于单发性肺癌，而在同时性多原发肺癌方面缺乏系统性研究，这仍需要进一步的探讨。

综述所述，同时性多原发肺癌愈来愈多见，这给临床医生带来更多的挑战。同时性多原发肺癌的诊断应基于病理结果，并结合临床病史、影像学表现、分子遗传学特征等多个因素。治疗上更多地以手术为主的综合治疗模式。