新型生物标志物sST2在心力衰竭中的研究进展

江涛，李兴升

（重庆医科大学，重庆 400050）

0 引言

心力衰竭是一种慢性进展性疾病，发病率和死亡率都很高，是全世界医疗卫生领域的一大挑战[1-3]。生物标记物可以提供对疾病预后、疾病进展的非侵入性评估。尽管B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）在心力衰竭中起着重要作用，但仍显示出一定的局限性，如年龄增大和肾衰竭时利钠肽水平会增加，而肥胖时水平则降低[4,5]。所以利钠肽在特殊心衰人群中缺乏一定的特异性和敏感性，研究可以补充利钠肽的新生物标志物一直是人们关注的主题。自2013年ACCF/AHA发布心力衰竭指南修订以来，sST2已被列入新的预测心肌纤维化风险的标志物，本文将主要阐述sST2的生物学特征及其测量，以及它在心力衰竭中的相关应用[6]。

1 sST2的生物学特征

1.1 ST2的发现发展过程

1989年ST2首次被报道为孤儿受体[7]。ST2是白介素家族的一员，有跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）两个主要的同工型[7,8]。在2002年，确定了机械应激心肌细胞中sST2和ST2L的表达，首次提出其作为心肌损伤标志物的作用[9]。2005年，Schmitz等[10]确定白介素33（IL-33）是ST2的配体，为研究ST2信号提供了新的视角。IL-33是一种属于IL-1家族的细胞因子，由多种不同类型的细胞在不同的情况下释放，例如在机械应力等情况下[11,12]。当心肌受到机械压力时，IL-33被释放，当它与ST2L结合时，参与心脏保护信号，防止纤维化和肥大。相反，大量的sST2也同时释放入循环，作为“诱骗受体”与游离的IL-33竞争性结合，阻止IL-33与ST2L的结合，从而抑制IL-33的心脏保护作用[10,13-16]。这就解释了为什么在心力衰竭患者中，较高的sST2水平与纤维化、肥大、心肌重塑和心力衰竭的进展有关。

1.2 sST2的测定

（1）测定方法：

到目前为止，唯一推荐用于临床检测sST2的方法是Presage ST2法，它是唯一获得美国食品和药物管理局（FDA）批准并获得了符合欧洲标准（CE）的检测方法，它有足够高的灵敏度、特异性和重复性，能满足常规质量要求[17-19]。

（2）生物变异性：

对于慢性病患者的连续测量，生物标志物必须具有较低的生物变异性(BV)。有研究发现sST2的参考变化值(RCV 30%)远 低 于Galectin-3(RCVS 60%)或NT-proBNP(RCVS 92%)[20]。计算的变异指数sST2(0.25)也比galectin-3(1.0)低得多，表明sST2将是一种合适的连续测定生物标志物[20,21]。

（3）稳定性：

生物标志物的稳定性对于常规测定和长期研究至关重要，它涉及到结果的相关性、可比性和重现性。Dieplinger等[23]已经证明，Sst2在-20°C和-80°C保存至少18个月的血浆样本中是稳定的，没有残留免疫反应性的相关损失，但需注意的是，他们的发现可能仅限于Presage ST2检测法。

2 sST2对心力衰竭的诊断价值

由于较高的sST2水平与纤维化、肥大、心肌重塑有关，研究人员提出了sST2在心力衰竭中的预测和诊断价值。PRIDE研究是第一个在急性呼吸困难患者中检测sST2的研究[24]，在593名出现急性呼吸困难的患者中，急性心力衰竭组的sST2浓度显著高于非急性心力衰竭组(P＜0.001)，sST2的曲线下面积(AUC)为0.74(95%CI 0.70～0.78；P＜0.001)，低于NT-proBNP诊断急性心力衰竭的AUC[24,25]。Henry-Okafor和他的同事也在一项研究中评估了sST2的诊断能力，急性心力衰竭患者血清sST2浓度高于非急性心力衰竭患者(分别为0.23 ng/mL[IQR 5 0.11，0.41]和0.17 ng/mL[IQR 5 0.08，0.29])，未经校正的分析表明，sST2与急性心力衰竭的诊断显著相关(P=0.02)，然而，在调整后的分析中并不成立(优势比1.21；95%可信区间0.83-1.76；P=0.33)[26]。他们报告的sST2的曲线下面积(AUC)都低于各自队列中报道的NT-proBNP。因此，对于诊断急性心力衰竭，sST2不比NT-proBNP有优势。值得注意的是，在高血压、缺血性心脏病和瓣膜病，以及在一些炎症性疾病中，包括哮喘、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及脓毒症中，sST2的浓度也可以升高[27]。因此，sST2作为一种诊断急性心衰的生物标志物可能缺乏特异性。

3 sST2在心力衰竭中的预后价值

虽然sST2不能替代NT-proBNP用于急性心力衰竭的诊断，但在心力衰竭中，sST2都具有相当大的预后价值，并且和NT-proBNP联用时有更高的预后价值，在心衰患者的长期随访中也有重要意义。

3.1 急性心力衰竭

A、基线sST2在急性心力衰竭中的预后价值

在PRIDE试验中，对1年死亡预测因素进行多元回归分析，一年内死亡的患者sST2浓度高于存活者(P＜0.001)，sST2浓度与1年后死亡风险之间存在剂量依赖关系，sST2是包括利钠肽在内的对1年死亡率最强的预测因子[24]。同时该试验表明，sST2≥35 ng/mL可作为预测急性心力衰竭患者预后较差的指标[28]。后来使用更灵敏的Preage ST2分析的研究也证实，sST2浓度≥35 ng/mL与心力衰竭患者的住院风险以及心血管和全因死亡率有关[6,16,21,22,29-32]。另一项使用Preage ST2法对346名急性失代偿性心衰患者进行的研究中也发现，在1年内死亡的急性心力衰竭患者中，sST2水平较高，在调整后的模型中，sST2水平升高与死亡风险相关，独立于其他临床和生化风险参数(包括BNP水平)，并且发现随着NYHA分级的增加，sST2水平也随之升高[33]。另外，不管心力衰竭的原因或左室射血分数如何，sST2仍然是死亡率独立预测因子[34]。

B、在急性心力衰竭中连续监测sST2

入院时的基线sST2值已被证明可以预测结果，但为了更好地管理患者，还应该考虑对sST2进行连续评估。部分研究已经表明，通过连续监测sST2值似乎增加了这一生物标志物的预测能力。在一项对72例急性心力衰竭患者的前瞻性研究中，在入院时和入院第4天测量了sST2。发病时的sST2浓 度(HR 1.011，P＜0.001)和 第4天 的sST2浓 度(HR 1.015，P=0.003)都是死亡率的独立预测因子。这提示入院后几天内连续进行sST2测量可以提高死亡率预测的准确性[35]。在Ascend-HF试验中，分别在基线、48～72h和30d测定858名急性心力衰竭患者血清sST2水平。较高浓度的sST2与180天的死亡风险增加相关(HR 2.21；随访HR 2.64；均P＜0.001)，这些结果与基线sST2的协变量和NT-proBNP无关(HR 1.29，P=0.243)，随访时持续高水平(＞60 ng/mL)sST2的受试者的180d死亡率高于低水平的受试者(调整后的HR为2.91，P=0.004)，入院后sST2浓度迅速下降的患者，显示出不复杂的短期随访[36]。结果表明，持续升高的sST2对预后有显著的不利影响。

3.2 联合利钠肽后的预后价值

sST2与NT-proBNP联用可加强对急性心衰预后的预测价值。在PRIDE研究中，sST2与NT-proBNP联合使用获得最佳预后价值，NT-proBNP和sST2同时升高的患者在1年内的死亡率最高，接近40%[24]。在一项对195名急性心力衰竭患者进行的前瞻性研究中也看到了类似的结果，在射血分数降低的心衰中，一个生物标志物升高的终点风险显著增加四倍，sST2及BNP均升高的终点风险增加七倍，而在射血分数保留的心衰中，一个生物标志物升高的终点风险没有相关性，两个生物标志物升高的终点风险增加五倍[37]。所以在钠尿肽中加入sST2更有助于判断患者的预后。

3.3 慢性心力衰竭

（1）基线sST2在慢性心力衰竭中的预后价值

一些研究证实了血清sST2在慢性心力衰竭中的重要预后价值，sST2浓度改善了死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的风险分层[38,39]。宾夕法尼亚大学的心力衰竭研究测定了慢性心力衰竭患者的sST2水平，发现较高的sST2浓度(＞36.3ng/mL)与死亡率或心脏移植的风险较高有关(P＜0.0001)[38]。而在PROTECT研究中[40]，在用于预测心血管事件的Cox回归模型中，基线sST2水平低于35 ng/mL与首次发生心血管事件的时间较长(HR 0.30，P=0.002)有关。在Val-HeFT试验中，慢性心力衰竭患者的sST2水平升高与失代偿性心力衰竭的发病率、死亡率和住院率的增加显著相关(P＜0.0001)[41]。

（2）在慢性心力衰竭中连续监测sST2及联合NTproBNP后的预后价值

与急性心力衰竭的数据一致，对慢性心力衰竭患者的动态研究也证实了sST2在长期随访中的预测能力。在一项对151例左心室收缩功能不全所致慢性心衰患者的随访中，对sST2进行了连续检测，随访期间sST2水平升高的患者有更早的心血管并发症(P=0.009)[40]，sST2状态从小于35ng/mL变为大于或等于35 ng/mL与首次发生心血管事件的时间显著缩短(HR 3.64，95%CI 1.37-9.67，P=0.009)有关。sST2的连续测量增加了基线浓度的预后信息[40]。另外，有研究显示，sST2的预后价值与NT-proBNP相似，但这两个生物标志物的结合优于单独使用，是对传统临床评估的有益补充，使患者能够更好地分类为适当的风险类别[38]。因此，sST2在慢性心力衰竭患者中具有预后价值，它可以识别高危人群，特别是与利钠肽联合使用时，因此可以作为这些患者的随访指标。

4 sST2在指导心力衰竭治疗及效果监测中的应用

研究表明，sST2在心力衰竭的治疗中起着重要作用。PROTECT试验的一项子分析评估了sST2对药物的反应，在sST2水平升高的患者中，使用β-受体阻滞剂剂量高的患者死亡率较低，这表明高sST2水平可能确定该患者将受益于更高的β-受体阻滞剂治疗剂量[42]。在缬沙坦治疗心力衰竭试验的子分析中也看到了类似的结果，血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂都与较低的sST2浓度相关，而地高辛和利尿剂与较高的sST2浓度相关[41]。在安慰剂患者中，随着时间的推移，sST2值有显著的上升趋势(每年14.7ng/mL)，但使用缬沙坦治疗后，这一趋势大大降低到可以忽略不计的每年0.8ng/mL[41]。在依普利酮的一个小型随机试验中发现，sST2升高的患者可能从依普利酮治疗中受益：那些接受依普利酮治疗的患者在随访中没有明显的心室扩张，而安慰剂组的受试者出现了显著的心室重构[43]。在另一项研究也发现，螺内酯治疗对sST2升高的急性心衰住院患者有显著益处[44]。这些关联都说明，sST2有助于制定治疗方案、确定治疗后应答情况。

5 sST2与NT-proBNP比较的优势

利钠肽仍是目前临床中最常用的生物标志物，它们是诊断心力衰竭以及评估预后的重要工具。但与NT-proBNP相比，sST2不受年龄、体重指数、肾功能的影响[45,46]。Homsak等[17,47]发现sST2血清浓度在CKD分期方面没有统计学上的显著差异，并且在血液透析滤过后也没有改变，然而，血液透析滤过前后测得的NT-proBNP浓度有统计学意义上的差异。心力衰竭与肾功能不全常常同时存在，而对合并有肾功能不全的心衰患者，sST2可能更能准确地预测预后及指导治疗。另外，sST2的个体内变异最小，相对变化值最小[20,48]，它的水平随着患者病情的变化而迅速变化，因此更容易优化药物治疗。但sST2在临床上的使用还必须考虑到对其循环水平有潜在或已证明影响的情况，哮喘、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及脓毒症[27]。

6 小结

利钠肽已被证明在诊断、预后评估以及改善治疗方面是可靠的，但它们需要其他生物标志物的补充。sST2可以很好地反映心脏疾病纤维化、肥大的病理生理过程，它具有重要的标志物特性（低生物变异性，较好的稳定性），且不受年龄、体重、肾功能和血液透析的影响，与利钠肽受年龄、体重指数、肾功影响等限制可以相互补充，提高了其临床应用价值。sST2的浓度可以用Presage ST2法测定，它有足够高的灵敏度、特异性和重复性，是目前唯一应该用于临床的检测方法。sST2浓度在心力衰竭诊断价值中不如NT-proBNP，但在心力衰竭的短期和长期预后中有很强的预测性，与利钠肽联用可以进一步提高预后价值。sST2的浓度和动态变化还与治疗反应平行，因为它的半衰期相对较短，可以进一步优化治疗，值得进一步研究和在临床上推广应用。未来的研究还应该探索sST2检测的时间和频率，以及因为sST2对IL-33/ST2轴的调节作用与心力衰竭的进展有关，可以进一步研究sST2作为未来治疗靶点。随着我们对心力衰竭机制的进一步了解，我们可以进一步有针对性的治疗，以降低心力衰竭患者的发病率和死亡率。