脂肪细胞因子与川崎病发病机制研究进展

孙娇，朝鲁门其其格

（内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050）

0 引言

KD发病机制不明，推测其可能与感染、免疫等有关。KD急性期存在一定的免疫活化从而引起免疫细胞异常活化，促进炎性因子水平生成，诱导粘附因子或单核细胞等聚集在受损血管表面，诱发血管损害如冠脉扩张（CAL）[1]。而研究发现脂肪细胞因子也参与了T细胞等免疫细胞的活性调节[2]。因此脂肪细胞因子可能参与了KD发病。本综述将总结脂肪细胞因子与KD发病机制相关研究进展。

1 脂联素(Adiponectin；APN）

脂联素(Adiponectin；APN）是由脂肪细胞分泌的最丰富的肽，其由244个氨基酸组成。它的减少在肥胖相关疾病、胰岛素抵抗/2型糖尿病以及心血管疾病中起着核心作用。脂联素水平的改变已被证实直接影响脂质和葡萄糖代谢，从而进一步增加脂类、游离脂肪酸和炎性细胞因子的合成，脂联素效应由其与相关受体如脂联素受体-1（AdipoR1）及脂联素受体2（AdipoR2）的结合作用产生，这两种受体是APN主要受体的两种分型，这两种受体亚型主要分布于肝脏、血管及骨骼肌中，因此APN也主要在这几种组织器官中发挥作用[3]。APN在维持肌肉活力和体内平衡中必不可少，其缺失对骨骼肌有损害，因为缺乏APN的动物表现出大小不一的集中细胞核和纤维，并在炎症反应中受到破坏[4]。动脉粥样硬化时，循环中的APN水平降低、在动脉粥样硬化试验中脂联素受体（ADIPQ）基因表达同时降低。APN是“血管卫士”，对血管产生保护作用。有研究发现APN积聚在受损的血管壁中，并抑制血管内皮炎性反应[5]。Belik E V等研究发现APN基因在心外膜脂肪层厚度中的低表达与冠状动脉床动脉粥样硬化程度的增加和左室射血分数的降低有关[6]。APN-276G基因可能是冠心病的易感基因，这种特殊的基因分类可能与冠心病的严重程度有关[7]。

在动物实验中，APN通过抑制Toll样受体4（TLR4）活性而减轻小鼠炎症损伤[8]。有研究提示TLR4在免疫相关的血管疾病中起到了重要的作用，推测APN通过减弱TRL4信号活性而在KD中起到一定作用[9]。Shibata S等通过研究发现APN能够抑制 执行固有免疫功能的T细胞（γδ-T ）中白介素-17（IL-17）的产生[10]，而刘志强等通过研究发现KD急性期γδT的活性比较强，其通过产生白介素-17A（IL-17A）介导了KD炎性反应[11]。黄秒等通过研究发现APN基因某个特定位点可能与KD发病相关，提示APN参与了KD发病[12]。

2 脂质运载蛋白2（Lipocalin 2；LCN2）

LCN2又名中性粒细胞明胶酶相关的脂环蛋白（NGAL），是一种蛋白质，最初在人类中性粒细胞中被发现，同时在脂肪细胞、肾脏小管、血管内皮细胞等也有发现[13]。NGAL大概是一种新发现的潜力巨大的实验标志物，对于急性冠状动脉综合征的分层评估有提示作用。动脉粥样硬化的脂质斑块是否发生破裂及出血与NGAL对基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的水平调节有关。动脉粥样硬化的病灶斑块突然改变，如出血和低氧等可导致 MMP-9 水平上调，并且通过大量的研究经验提示MMP-9可能是造成动脉粥样斑块易破裂及出血的特殊的酶，是调节斑块状态的主要的酶 。NGAL可以通过肽键与MMP-9 结合，从而调节MMP-9的酶抑制剂（如TIMP-1）的作用，使其无法降解 MMP-9 ，延长MMP-9的水解过程，这样会使斑块更易破裂及出血[14]。

国内学者发现银屑病中NGAL能够通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2 ） 信号通路，促进炎性因子生成[15]。而XL Qi等通过研究发现KD患儿T细胞外调节蛋白激酶（ERK）的活化水平较高，ERK激酶家族是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的一个成员，激活的ERK可以转移到细胞核，激活转录调节因子启动基因转录，导致细胞增殖，因此NGAL很可能通过激活ERK1/2信号通路从而导致T细胞增殖，参与川崎病的发病过程[16]。石曌玲等人发现川崎病大鼠的血浆及心肌组织匀浆中、川崎病病人的血浆中的NGAL含量显著增加，诱发心肌细胞出现促凋亡性内质网应激，进而使心肌损害[17]。

3 抵抗素（Resistin）

抵抗素（Resistin）被定义为一种含有丰富的氨基酸、相对分子质量较大的多肽，动物中主要由脂肪细胞分泌，而在人体中，主要由巨噬细胞分泌，而巨噬细胞多参与炎症反应，因此Resistin与炎症反应有关[18]。在炎症反应中，血管是Resistin的主要靶点之一。研究发现Resistin可能使内皮细胞、单核细胞/巨噬细胞和血管平滑肌细胞产生相互作用，使血管内皮收缩、形成血栓，从而在血管疾病进展中发挥作用[19]。

Resistin可能通过氧化应激和p38MAPK活化机制增加内皮通透性而参与血管病变的形成[20]。而Cuizhen Zhou等通过研究发现核转录因子kB（NF-kB）和38kD-促分裂素原活化蛋白激酶（p38MAPK）的激活可以增加TNF-α诱导的单核细胞MMP-9的表达和活性[21]。并且KD急性期患儿NF-kB通路活性升高，同时MMP-9表达上调[22]。因此Resisitin可能通过激活p38MAPK通路进而激活MMP-9活性，参与KD发病。在小鼠冠状动脉炎症发展过程中，Resistin可能通过与Toll样受体4核转录因子kB（TLR4/NF-kB）信号相互作用而增强炎症反应[23]，崔萍萍等人通过研究发现KD患儿TRL4及NF-kB水平上调，TLR4是Toll样受体（TLR）家族的一员，在大部分细胞中表达，介导炎症、应激和损伤。因此在KD疾病进展中，Resistin可能通过TLR4与NF-kB信号的相互作用参与KD血管损伤[24]。

4 趋化素（Chemerin）

趋化素（Chemerin）属于脂肪细胞因子家族，也被称为视黄酸受体应答剂2，是一种16 kDa的趋化蛋白，由131-137个氨基酸组成，在人体中大量分布，具有聚集和提高免疫细胞活性并促进炎症的作用[25]。然而，一些研究表明，Chemerin能促进肿瘤转移，抑制炎症[26]。

Xiang Hong等人通过研究发现KD患儿Chemerin水平升高，因此，Chemerin可能参与了KD的发病过程[27]。有研究者发现Chemerin通过促进p38MAPK磷酸化，造成动脉形成粥样斑块，而在KD模型中，p38MAPK介导了MMP-9的激活而参与KD发病，因此Chemerin可能通过促进p38MAPK诱发KD炎症的形成[28]。研究表明蛋白激酶B（AKT）是NF-kB的上游分子之一，AKT的磷酸化导致NF-kB活化进入细胞核，引发一系列炎症反应。Chemerin可刺激p-AKT的表达水平显著增加。因此Chemerin也可导致NF-kB活化，从而引发炎症。其机制可能为通过TLR4受体激活NF-kB通路和p38mapk，使巨噬细胞炎症因子（CCL4）表达水平上调，诱导炎症生成。NF-KB是KD急性期时由免疫出发、促进炎性因子产生的信号通路，Chemerin有明显的活化NF-KB通路的作用，因此Chemerin同样可以在KD急性期促进炎症反应[29]。

5 网膜素（Omentin）

网膜素（Omentin），又称为肠凝集素-1、肠乳铁蛋白受体或半乳呋喃糖结合凝集素，是一种新的高表达的脂肪因子。网膜素通过对内皮细胞，平滑肌细胞，巨噬细胞和心肌细胞产生作用从而对小鼠心血管系统产生保护作用[30]。

Xiang H等人发现KD急性期患儿的血清Omentin水平明显升高[27]。但也有研究发现Omentin可通过抑制NF-KB等通路抑制炎症细胞黏附血管、减少炎性因子生成，保护内皮细胞，通过抑制 p38 和 Jun-氨基末端激酶（JNK）通路，减少TNF-α生成，起到保护血管的作用[31]。因此在KD急性期，Omentin可能通过抑制NF-KB，从而减少TNF-α的生成，抑制KD血管炎症的生成[32]。因此Omentin在KD急性期的作用尚不能定论，有待进一步研究。

6 内脂素（Visfain）

内脂素（Visfain）是一种脂肪细胞因子，首次发现在肥胖大鼠模型的内脏及皮下脂肪，病理生理学研究表明，Visfain也可由免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)生成，Visfain主要由内脏脂肪组织产生[33]。

在心血管系统中，Visfain在体外能够剂量依赖性上调人脐静脉内皮细胞内皮素（HUVECs ET-1）基因表达，导致血管内皮功能障碍[34]。叶成海等研究发现内皮素（ET-1）参与了KD的血管组织损伤，因此Visfain很可能通过激活内皮细胞高表达ET-1导致KD的内皮功能障碍[35]。在一项动物实验中发现Visfatin/eNampt通过细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）依赖的TLR4介导的途径，促进含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）和白介素-1β（IL-1β）分泌，导致小鼠体内血管损害[36]。而刘丽萍等人研究发现由Visfatin激活的NLRP3的炎性反应可能参与了KD急性期炎症反应及CAL的发生[37]。

有研究表明Visfatin可能通过激活NF-kB通路，使炎症因子粘附于血管内皮，Visfatin也可以使IL-6、TNF-α等炎症因子的表达增加，从而促进血管内皮炎症[38]。有研究发现IL-6在KD患儿合并CAL时表达水平增高,可能参与KD血管损害，尤以扩张为主。由此推测Visfatin可能也造成了KD的血管损伤[39]。

7 C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白1(CTRP1)

CTRP家族是新一代脂肪因子家族，而CTRP1作为这个家族的一员，CTRP1mRNA表达在脂肪组织中最高，它也在心脏、胎盘、肌纤维组织、肾实质以及某些生殖内分泌器官中表达。在机体免疫调节、抗炎、细胞凋亡、自身免疫、血管系统、糖、脂代谢等方面，CTRP1具有重要作用[40]。Liu ZH等通过研究发现C1q肿瘤坏死因子相关蛋白（C1q/TNF相关蛋白）促进血管内皮细胞与白细胞的相互作用和炎症反应,CTRP1通过激活血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）可能参与了扰动血流条件下血管的高通透性，CTRP1作为一种机械敏感的促炎因子，介导了紊乱的血流诱导的血管屏障功能障碍。因此抑制CTRP1可能在早期抑制动脉粥样硬化的发生[41]。CTRP1作为一种有效的抗血栓因子，也可以通过阻止血管性血友病因子与胶原结合来防止胶原诱导的血小板聚集[42]。

Siqi Feng等通过研究发现炎性因子如IL-1β可介导CTRP1的升高。急性KD患者循环CTRP1水平显著升高，川崎病冠脉扩张组（KD-CAL组）循环CTRP1浓度甚至高于川崎病非冠脉扩张组（KD-NCAL组）。此外，我们发现，在KD患者中，CTRP1水平与白细胞（WBC）、中性粒细胞比率（N%）、凝血酶时间（TT）、降钙素原（PCT）、TNF-α以及部分IL因子的水平呈正相关。因此KD患者炎性因子水平的升高可增加脂多糖诱导的脂肪组织对CTRP1的表达以调节血管炎[43]。

KD背后的病理过程是复杂的，其中大部分是未知的。Eleftheriou D等通过研究发现血清细胞因子如某些血清炎性因子和CTRP1可能发挥协同作用，在血管炎的进展过程中至关重要。KD总是与炎症过程相关，在KD急性期WBC、C-反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）升高。通常，WBC、CRP和ESR等炎性指标被视为炎症发生的预测因子。然而，在本研究中，无论是KD患者还是KD-CAL和KD-NCAL患者亚组，血清CTRP1水平与CRP或ESR差异均无意义，提示CTRP1在KD病理过程中可能通过与其他炎性指标不同的信号通路起作用[44]。

8 纤溶酶原激活剂抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1；PAI-1）

Jisu Oh等通过研究发现纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是丝氨酸蛋白酶抑制剂分支的一种，为52kda糖蛋白，位于7号染色体（7q21.3-22）上，对组织和尿纤溶酶原激活物产生一定的抑制作用，是纤溶过程中重要的调节蛋白。PAI-1可由脂肪细胞分泌。PAI-1在许多癌细胞中存在，并以剂量依赖性的方式调节肿瘤生长、恶化和血管生成。在止血、伤口修复、肿瘤形成、炎症和其他多种生物过程中，纤溶系统的调节至关重要。例如炎症控制等很大程度上是通过PAI的作用来实现的。PAI-1的作用是抑制组织型纤溶酶原最终的激活。PAI-1是内皮细胞（ECs）产生的纤溶活性成分中调节最为强烈的一种。其合成受到多种化合物的调节，包括内毒素、凝血酶、部分转化生长因子、部分IL及TNF-α[45]。

PAI-1缺乏可显著降低IL-1β增强的小鼠软骨细胞转化生长因子-β（TGF-β）和IL-6的mRNA水平。PAI-1缺乏可显著降低软骨细胞MMP-13、MMP-3和MMP-9的mRNA水平以及IL-1β增强的MMP-13活性。IL-1β和MMPs在某些免疫疾病的发病机制中起重要作用。KD急性期IL-1β和MMPs也会相应升高，因此PAI-1可能也参与了KD急性期发病[46]。川崎病合并冠状动脉损伤患儿凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和纤维蛋白原降解产物（FDP）水平均显著高于对照组，并且KD-CALs患儿在大量高凝状态下血清PAI-1水平显著升高。高凝状态下HUVECs中PAI-1水平可以上调，而PAI-1作为纤溶系统的重要因子，其升高可导致HUVECs功能紊乱，同理在KD中，主要病理过程是PAI-1对血管内皮细胞产生了直接毒性损伤，抑制血管纤溶作用的发挥，从而损害血管内皮细胞，产生紊乱，PAI-1由此参与了KD冠脉损伤[47]。

9 白介素-1β（IL-1β）

IL-1β主要由辅助性T细胞（Th类细胞）分泌，是白介素的一种，因此也是一种脂肪细胞因子，IL-1β在调节免疫和炎症反应中起着中心作用[48]。在人体中可以对抗病原体、对抗恶性肿物等,IL-1β是一种主要的促炎性细胞因子，是一种无前导的胞质蛋白，其分泌不遵循经典的内质网-高尔基体途径，并且尚需确定其典型的分泌机制[49]。它是一种重要的效应细胞因子，阻断IL-1β可抑制某些炎性细胞的聚集，其分泌表达可能由多种信号通道调节[50]。IL-1β可以驱动原始T细胞增加其葡萄糖摄取和糖酵解活性，以支持扩增和诱导稳定的Th17程序；随后通过CD28分子（CD28）刺激进一步扩增效应/记忆Th17细胞，而Th17细胞的失调性扩张可能导致自体免疫疾病的发生[51]。在心血管病中，心外膜脂肪组织可能通过IL-1β基因表达等分子行为参与冠状动脉粥样硬化的形成。并且IL-1β可诱导血管内皮细胞中血清淀粉样蛋白酶A（SAA1）的表达，促进其细胞间交换，提示炎症状态下细胞间的直接通讯最终可能导致冠状动脉粥样硬化的快速发展[52]。

在研究中发现某些小体积细胞的NLRP3炎症小体激活，从而介导IL-1β释放，参与疾病发展。因此IL-1β细胞因子信号与KD中NLPR3炎症小体的活性强度有关，其中的相互调节作用可能造成KD疾病发生发展[53]。

10 总结

脂肪组织分泌的多种脂肪细胞因子参与了心血管疾病发病，同时也参与了免疫反应及炎症过程，可调节内皮细胞功能及血管内环境稳态。川崎病作为一种免疫性血管炎，其发病机制与脂肪细胞因子的关系值得研究。随着国内外学者对川崎病发病机制相关研究的日益深入，脂肪因子可能会成为川崎病实验室诊断的重要指标，协助川崎病的诊断与治疗。