贝叶斯法在临床药物治疗与疾病诊断中的应用

温都苏,孙建军,谷福根,解红霞，王毅*

（1.内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2.内蒙古国际蒙医医院药学部，内蒙古 呼和浩特 010065；3.内蒙古医科大学附属医院药剂科，内蒙古 呼和浩特 010059）

0 引言

18世纪英国数学家托马斯贝叶斯首次将归纳推理法用于概率论基础理论，并创立了贝叶斯统计理论，直到20世纪中期由萨维奇提出了其最完善的理论形态，被称之为经典贝叶斯决策理论。后来，又发展为证据决策理论以及因果决策理论[1]。随着贝叶斯理论的不断发展和人们对它的理解加深，其理论在越来越多的领域得到了应用，例如气候地理领域、信息技术领域、经济领域以及医疗卫生领域。本文旨在介绍贝叶斯法在临床药物个体化治疗与疾病诊断中的应用现状。

贝叶斯法的原理是通过参数的先验信息结合观测数据，推算参数的后验分布[2]，即根据某一事件既往发生的概率特征，预测之后发生该事件的可能性。参数的先验信息是指群体药代动力学参数分布，包括方差、均值、协方差等信息。观察值是指目标患者的血药浓度、其他的监测指标或个人信息，包括性别、年龄、身高、体重等信息。因此，在不同的应用领域，贝叶斯法都具有很高的可解释性和概括性。

1 贝叶斯法在个体化给药中的应用

1.1 万古霉素

万古霉素是临床上用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线糖肽类抗生素的代表药物，不同人群中药代动力学变异性大且治疗窗狭窄,容易引起耳毒性、肾毒性和肌肉毒性，因此为了加强临床疗效并降低不良反应，需进行用药剂量个体化。最新颁布的《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测》的指南推荐使用贝叶斯法指导万古霉素个体化给药。有研究对根据万古霉素治疗药物监测结果进行剂量调整的三种常用方法（即经验法、两点法和贝叶斯法）进行比较发现，贝叶斯法可能是最为准确的剂量调整方法[3]。高玉成等通过系统检索和收集中国人群的万古霉素群体药动学特征参数，结合R语言rjags包的最大后验贝叶斯算法，研制出了万古霉素的个体化给药决策辅助系统 Smart Dose[4]，为中国人群万古霉素个体化给药提供了有力的辅助工具。该工具不仅可以为普通成人患者制定万古霉素的个体化给药方案，还可以应用于新生儿和老年人等特殊患者人群，降低患者肾毒性发生率，并增加万古霉素谷浓度的达标率。

1.2 吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯（MMF）常用于器官移植术后的抗排异反应，活性代谢产物为麦考酚酸（MPA）。该药的治疗范围狭窄，暴露不足和过度暴露都可能引起严重后果，过度暴露会增加不良反应如白细胞降低和感染的风险，暴露不足又可能引发排异反应，导致治疗失败。因此，严格控制其血药浓度，对于提高治疗成功率有着非常重要的作用。

目前，贝叶斯法预测肾移植受者MPA的浓度-时间曲线下面积（AUC0-12h）的模型已经应用于临床，并已被证实较经验性给药方案更有效。上海交通大学医学院瑞金医院器官移植中心的一项包含了118名中国成人肾移植患者的回顾性研究中，报道了MPA在中国成人肾移植受者中的群体药代动力学模型，模型中应用贝叶斯法准确预测了血浆中MPA的浓度，并在验证组的患者中得到了证实[5]。

1.3 华法林

华法林是最常用的一种口服抗凝血药物，用于深静脉血栓形成、肺栓塞的治疗和预防及心房颤动的卒中预防。由于华法林的治疗窗狭窄且个体间差异大，需通过监测国际标准化比值（INR）来调整剂量。通常将INR值控制在2-3的范围内，其值低于2或高于4将增加栓塞或出血的风险。评价华法林的治疗效果通常使用治疗范围内的时间百分比（TTR），2018年美国《房颤抗栓治疗指南》推荐，应将TTR控制在大于65%。有报道显示，根据临床医生的经验进行华法林剂量调整的治疗策略中，TTR只能达到40%-65%，然而，有研究报道基于贝叶斯法的华法林个体化给药策略能使TTR达标率达80%。

目前，华法林剂量预测的方法包括以Gage公式和IWPC公式为代表的多元线性回归法和贝叶斯法。大量研究证明贝叶斯法较多元线性回归法能够更加精确地预测华法林维持剂量，从而缩短患者INR达标时间，提高TTR并降低华法林相关不良反应。Hamberg等将群体药动学模型与贝叶斯原理结合，运用Java语言编辑并开发了华法林剂量预测工具Warfarin Dose Calculator（WDC）[6]，该工具分为先验模块和后验模块。先验模块可预测初始给药剂量，后验模块可根据群体药动学参数和患者年龄、体重、基因型计算个体药动学参数，并结合临床监测INR值预测该患者的维持剂量。WDC不仅可以根据目标INR预测给药剂量，还可以根据给药剂量预测INR值，是个非常灵活的辅助工具，为华法林的个体化给药提供了有力的帮助。

1.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是通过阻断叶酸合成酶、二氢叶酸还原酶的合成起到抗增殖的作用，静脉输注大剂量甲氨蝶呤联合叶酸抢救是治疗恶性淋巴瘤、骨肉瘤和急性白血病的重要化疗方案。然而，由于个体差异较大引起的严重的全身毒性反应限制了MTX的应用，因此评估这种变异性是MTX个体化给药的基础。Ye Min等以82例淋巴系统恶性肿瘤患者为对象建立了大剂量甲氨蝶呤输注的群体药代动力学模型，并根据开始输注后44小时的血药浓度，应用贝叶斯法精确估算出了MTX浓度到达阈值（0.2μmol/L）所需地时间[7]，为MTX个体化给药方案的制定提供了有力证据。

1.5 奥卡西平

奥卡西平（OXC）是一种新一代抗癫痫药物，已被多个国家批准作为治疗儿童部分癫痫的单一疗法或辅助疗法。OXC口服给药后迅速转化为活性物质10-单羟基衍生物（MHD），主要通过阻断电压依赖性钠通道来预防癫痫发作，其不良反应有困倦、头晕、头痛、恶心、呕吐、复视和共济失调，不良反应发生率与血清MHD浓度有关有。

一前瞻性研究采集了141名接受OXC治疗的癫痫患儿的301个血清MHD浓度用于模型建立，收集另外20名服用OXC癫痫患儿的20个血清MHD浓度作为验证组[8]。他们以体重、基因型等作为协变量，应用非线性混合效应建模软件成功建立了群体药代动力学模型，并用贝叶斯法准确预测了验证组谷浓度，最终提出了一种新的给药策略，将剂量指导思想与贝叶斯方法相结合，实现了OXC的个体化给药方案的制定，为中国癫痫患儿OXC剂量个体化提供了有价值的理论基础。

2 贝叶斯法在临床诊断中的应用

2.1 贝叶斯法应用于急性主动脉夹层的诊断

急性主动脉夹层（AAD）是最致命的心血管疾病之一，由于临床表现不特异，因此如何快速、有效地诊断至关重要。D-二聚体作为一种胸痛分型工具，在区分急性心肌梗死和急性肺栓塞、心肌梗死和急性主动脉夹层方面具有重要的意义。D-二聚体不仅作为一种排除急性肺栓塞的有效方法而广为人知，而且在其他胸痛疾病中的应用也得到了证实。主动脉夹层检测风险评分（ADD-RS）是IRAD数据库开发的一种工具，旨在为临床医生提供一种简单、系统的方法来快速识别高危患者。

Amado等的一项Meta分析中应用贝叶斯概率数学模型的框架结合ADD-RS和D-二聚体对急诊主动脉夹层患者进行诊断和分型，结果发现，在排除低风险AAD患者的可能性时，贝叶斯法结合D-二聚体检测结果进行预测较CT（computed tomography）扫描更有优势[9]，建议将这一决策方案在前瞻性模型中的应用，并作为主动脉夹层潜在的分诊工具。

2.2 贝叶斯法应用于肝素诱导血小板减少症的诊断

肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia， HIT）是肝素治疗的一种免疫介导的严重不良反应，是以严重的血栓前状态为特征的临床急症。对疑似HIT患者的及时诊断和评估对于初始的患者管理至关重要。

Matteo等对3种抗PF4/肝素抗体的免疫测定方法的性能进行了评估，并结合贝叶斯法得出具有较短分析周转时间的诊断算法，同时对该法进行了前瞻性验证[10]。研究发现这种结合贝叶斯法的预测模式可以在60分钟内准确地将95%的患者确诊为HIT或排除，并且改善了疑似HIT患者的初始治疗。

3 展望

结合贝叶斯法的预测模型是一种精确、灵活的方法，可以显著提高临床疗效并降低药物引起的不良反应。近年来，贝叶斯法在临床医疗中的应用受到越来越多临床工作者的关注，但由于非专业人员较难理解贝叶斯理论，且需要专门的软件进行操作，使其应用受到了限制。本文旨在通过对贝叶斯法临床应用的阐述，促进贝叶斯法在更多疾病的诊断和个体化给药方案中的应用。