二甲双胍结合吡格列酮对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率、同型半胱氨酸水平与肾功能的影响

官雯娟

江西省鹰潭市人民医院内分泌科，江西鹰潭 335000

2型糖尿病患者血糖若长期得不到有效控制会引发糖尿病足、糖尿病肾病以及肥胖等并发症，而早期糖尿病肾病（END）则是其中一种常见并发症[1]。END患者病情如得不到有效控制将发展为肾衰竭，严重影响患者生命健康。高血糖导致的肾脏代谢异常和血液流动学异常是END 主要发生机制，肾小球血管和基质中葡萄糖胺聚糖浓度降低，使肾小球基底膜和血管内皮通透性发生障碍，清蛋白大量流失产生胞外基质蛋白，导致肾小球基底膜不断增厚，最终引发肾小球障碍和肾功能衰退[2]。因此，通过检测患者尿白蛋白排泄率（UAER）成为判定糖尿病肾病早期肾损伤的重要指标。吡格列酮能通过特有的过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR-γ）来调控机体内与糖脂代谢有关的一系列基因表达，从而提升胰岛素对组织的作用敏感性，达到改善糖尿病肾损伤的目的。本研究就二甲双胍结合吡格列酮对END患者UAER、同型半胱氨酸（Hcy）水平与肾功能的影响进行以下探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2019年12月鹰潭市人民医院收治的60例END患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组（30例）与观察组（30例）。对照组中，男19例，女11例；年龄36～74岁，平均（49.65±6.48）岁；病程3～14年，平均（6.68±2.43）年。观察组中，男17例，女13例；年龄37～74岁，平均（50.36±5.28）岁；病程3～15年，平均（6.82±3.14）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经鹰潭市人民医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①符合END 的诊断标准[3]；②UAER：20～200 μg/min；③患者及家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心、肝功能障碍者；②伴有肾脏恶性肿瘤或泌尿系统感染者；③经诊断为1型糖尿病者；④伴有严重血液系统疾病者；⑤对本研究药物不耐受或妊娠哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 对照组 患者在入组后均停用降糖药1周，待血糖稳定后采用吡格列酮[江苏德源药业股份有限公司，国药准字H20110048，规格：30 mg（以C19H20N2O3S计），生产批号：20130524]口服治疗，30 mg/次，1次/d，如血糖控制效果不明显可增加至45 mg/次。治疗期间胆固醇增高者给予阿托伐他汀钙口服治疗，10 mg/次，1次/d；高血压者给予缬沙坦口服治疗，80 mg/次，1次/d。

1.2.2 观察组 在上述基础上联合盐酸二甲双胍（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20054790，规格：0.25g，生产批号：20130816）口服治疗，0.25 g/次，3次/d。

两组均连续治疗30 d后评价治疗效果。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的治疗总有效率、UAER、Hcy水平与肾功能。

①疗效。根据患者症状改善情况拟定疗效[4]，显效：24 h 内尿蛋白<150 mg，蛋白尿、水肿、食欲减退等临床症状明显改善或消失；有效：尿蛋白持续减少>50%，水肿、蛋白尿、呕吐等临床症状好转；无效：患者症状未改善或加重。总有效=显效+有效。②UAER、Hcy水平。治疗前、治疗30 d后，抽取两组空腹静脉血2 mL，采用放射免疫法检测血液中UAER，分离得血清（3 h内）后采用酶联免疫吸附法检测Hcy水平。③肾功能。治疗前、治疗30 d后，采用酶联免疫吸附法检测血液中血肌酐、尿蛋白含量；采用流式分析仪检测晨尿中尿素氮指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

治疗30 d后，观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后UAER、Hcy水平的比较

两组患者治疗前的UAER、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者治疗后和治疗前的UAER、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者治疗后的UAER、Hcy水平低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗30 d后，观察组患者的UAER、Hcy水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后UAER、Hcy水平的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后UAER、Hcy水平的比较（±s）

组别 UAER（μg/min） Hcy（μmol/L）对照组（n=30）治疗前治疗30 d后t值P值观察组（n=30）治疗前治疗30 d后t值P值93.06±15.36 89.23±13.44 1.028 0.308 32.56±9.05 28.65±7.56 1.182 0.075 t 治疗前两组间比较值P 治疗前两组间比较值t 治疗30 d后两组间比较值P 治疗30 d后两组间比较值92.87±16.75 48.36±10.70 12.266 0.000 0.046 0.964 13.031 0.000 31.98±7.46 23.46±8.87 4.026 0.000 0.271 0.788 2.439 0.018

2.3 两组患者治疗前后肾功能的比较

两组患者治疗前的肾功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗30 d后，两组患者的尿素氮、血肌酐、尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后肾功能的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肾功能的比较（±s）

组别 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 尿蛋白（g/24 h）对照组（n=30）治疗前治疗30 d后t值P值观察组（n=30）治疗前治疗30 d后t值P值9.14±1.42 8.01±1.14 3.399 0.001 91.45±9.34 86.58±7.86 2.185 0.033 5.54±1.52 2.04±0.36 12.273 0.000 t 治疗前两组间比较值P 治疗前两组间比较值t 治疗30 d后两组间比较值P 治疗30 d后两组间比较值9.25±2.06 7.34±0.98 4.586 0.000 0.241 0.811 2.441 0.018 90.22±8.65 80.24±5.68 5.282 0.000 0.529 0.599 3.581 0.000 5.86±1.14 1.46±0.28 20.530 0.000 0.923 0.360 6.966 0.000

3 讨论

肾病如不采取有效的措施控制病情发展，最终还可能发展为肾衰竭，中晚期后治疗难度较大，危及患者生命安全[5]。高血糖所致的代谢异常和肾脏血液流动学异常被认为是END 的主要发病机制，而发病过程中血管活性物质代谢异常以及高血压将加速病情持续恶化[6-7]。依据其发病机制，临床一般通过规律降血糖来控制END 发生发展[8]。

本研究结果显示，治疗30 d后，观察组的总有效率高于对照组，UAER、Hcy水平和肾功能指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示二甲双胍结合吡格列酮治疗END患者的效果确切，能显著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者肾功能。糖尿病肾病的发病机制与肾小球血管和基质中葡萄糖胺聚糖浓度降低有关，使肾小球基底膜和血管内皮通透性发生障碍，大量清蛋白流失生成胞外基质蛋白，导致肾小球基底膜增厚，引发肾小球障碍。噻唑烷二酮类药物能有效改善糖类和脂质类代谢机制，对血管内皮细胞和器官具有保护作用，可预防动脉粥样硬化和肾小球硬化的发生，降低UAER 水平，对END 具有良好的治疗效果[9-10]。结合以往文献报道及相关资料记载，噻唑烷二酮类药物从以下几方面对肾脏起到保护作用：①促进纤溶酶激活及表达，降低细胞外基质降解作用；②通过提升胰岛素敏感度，调节糖脂代谢，降低肾损伤；③影响系膜细胞或肾小球的基因表达，抑制细胞外基质的生成[11-12]。吡格列酮属于噻唑烷二酮类中的一种，其药理作用为通过特有的PPAR-γ 来调控机体内与糖脂代谢有关的一系列基因表达，从而提升胰岛素对组织的作用敏感性，另外，PPAR-γ 还能通过影响细胞分化周期来阻滞细胞的分化增殖，使肾小球滤过膜分子屏障、电荷免受损伤，降低尿蛋白排泄率，从而达到降低尿蛋白的目的，利于受损肾小球系膜预后修复[13]。贾丽艳等[14]研究报道，在END 治疗中使用吡格列酮后患者肾功能得到明显提升，提示PPAR-γ 除上述作用外，对肾脏也有良好的保护作用。二甲双胍是双胍类降糖药，能有效减少A 细胞胰岛素分泌量，减缓其对葡萄糖的摄取，增加肌肉及肝脏等组织对胰岛素的利用率，从而达到降低血糖的目的；另外，二甲双胍能有效降低肠壁摄取葡萄糖速度，提高肾髓质、大脑及皮肤细胞对葡萄糖的利用量[15]。Hcy是半胱氨酸和甲硫氨酸的中间代谢产物，属于含硫非必须氨基酸，因此在人体含量较低。有研究证实，甲硫氨酸代谢紊乱是引发高Hcy 血症的重要因素，高Hcy 血症患者体内生成大量氧自由基损伤肾小球基底膜和内皮细胞，肾小球处于高凝状态导致其滤过率升高，引发尿蛋白水平增高[16]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的UAER、Hcy水平低于对照组（P<0.05），分析原因可能与二甲双胍和吡格列酮联合使用后能通过相互协调作用增强机体对血糖的代谢能力有关，从而提高机体对胰岛素的敏感性，改善肾小球滤过功能，达到提升肾功能的作用。

综上所述，二甲双胍结合吡格列酮治疗END患者的效果显著，能显著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者肾功能，临床可推广使用。