特发性肺间质纤维化1例并文献复习

陈亮宇 周 波 李永波 朱健武 李 芳

1.广东省珠海市中西医结合医院呼吸科，广东珠海 519020；2.广东省珠海市中西医结合医院急诊科，广东珠海 519020

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎。由于本病临床表现缺乏特异性，影像学可见牵拉性支气管扩张，故易导致误诊。珠海市中西医结合医院呼吸科2019年1月29日收治1例IPF，外院先后误诊为肺部感染和支气管扩张，现结合相关文献分析如下。

1 病例资料

女，83岁，因“咳嗽8月余，加重2 周”于2019年1月29日入院。患者于2018年4月开始出现咳嗽，干咳无痰，无发热，无气促，无胸闷胸痛，无咯血。曾多次于当地医院门诊就诊，诊断为肺部感染，经抗感染、止咳等治疗后症状未见明显好转，后逐渐出现呼吸困难。2018年10月患者在外院住院治疗，查CT诊断为支气管扩张伴感染，予抗感染，促进排痰，止咳等治疗后患者症状好转出院，但此后咳嗽、气促仍反复发作。患者于2019年1月15日无明显诱因再次出现咳嗽加重，干咳无痰，伴气促，咳嗽剧烈时可伴胸痛，无发热，无咯血，门诊治疗效果欠佳，故为求进一步治疗收住珠海市中西医结合医院呼吸科。既往“痛风性关节炎、慢性贫血、左髋关节置换术后”病史，平素未规律用药治疗，否认结核、风湿免疫性疾病等病史，否认烟酒史。查体：生命体征平稳，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显湿啰音，余查体未见明显异常。入院后查血常规：白细胞（WBC）7.1×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%）69%，血红蛋白（HGB）85 g/L，红细胞沉降率（ESR）130 mm/h。生化：血尿素氮（BUN）13.4 mmol/L，肌酐（CREA）196 μmol/L。血气：二氧化碳分压（PCO2）31.7 mmHg，氧分压（PO2）82 mmHg（氧流量3 L/min）。胸部HRCT（图1）：①间质性改变，支扩伴感染；②双肺肺气肿，多发肺大泡；③纵隔多发小淋巴结，右侧胸膜增厚。泌尿系彩超及肾动脉彩超：双肾皮质增强，考虑肾功不全改变，双肾动脉阻力指数增高，血流稀疏。支气管镜：支气管炎改变。免疫球蛋白三项、补体、ENA、ANA、血管炎五项、风湿三项、结核T细胞、肺炎支原体抗体、降钙素原（PCT）、B型利钠肽（BNP）、抗-CCP、支气管灌洗液等检查未见明显异常。

图1 患者胸部HRCT 影像

入院初步诊断：①支气管扩张伴感染；②间质性肺病；③慢性肾功能不全（CKD 4期），肾性贫血；④痛风性关节炎。给予莫西沙星（Bayer HealthCare AG，生产批号：BXHXFH6）抗感染，静脉滴注，用药剂量：400 mg qd，持续时间：10 d；雾化吸入布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，生产批号：323496）2 mg tid、特布他林（Astra Zeneca Pty Ltd；生产批号：BBYY）5 mg tid 解痉平喘，持续时间：10 d；低流量吸氧、止咳、促进排痰等及对症处理。治疗5 d后患者咳嗽、气促症状缓解不明显，查阅患者既往外院胸部CT 资料，发现患者于2018年4月双肺已存在间质性改变，且呈逐渐加重趋势。上级医师查房后提示，患者胸部CT 显示双下肺基底部及胸膜下网格影、蜂窝影合并实变影，可见牵拉性支气管扩张，无其他病因导致间质性改变的证据，符合IPF 临床诊断标准，此次发病考虑IPF 急性加重可能性大，故于入院第5～7 天予甲泼尼龙（Pfizer Manufac turing Belgium NV，生产批号：W74332）40 mg bid 静脉注射，持续时间：3 d。经静脉使用激素及抗感染、止咳等综合治疗后患者咳嗽气促症状较前好转，故于入院第8～10 天将甲泼尼龙用量下调为40 mg qd，持续时间：3 d。患者于住院第10 天病情相对稳定，予办理带药出院。出院时患者仍稍有咳嗽，因院内无尼达尼布、吡非尼酮等药物，故嘱患者出院后外院购买尼达尼布继续治疗。患者出院后遵医嘱规律口服尼达尼布治疗，随访1年，情况稳定。

2 讨论

2.1 病因及发病机制

目前认为，IPF 与遗传和环境两大因素相关，其中遗传是导致IPF 发病的关键因素，有报道指出家族性肺纤维化占IPF 的2%～20%[1]。不同于以往“炎症是IPF 始动因素”的观点，近年来普遍认为肺泡上皮细胞反复损伤和功能障碍是促使IPF 发展的始动因素[2]。一些特异的基因在维持上皮细胞完整性方面发挥着重要作用，而这些基因的突变及基因转录变化均可导致肺泡上皮细胞损伤，其中黏蛋白基因MUC5B在启动子区域发生突变（MUC5B rs35705950）可使黏蛋白合成分泌显著增加，破坏上皮细胞损伤-修复平衡，已被证实是IPF 的遗传易感因素[3]。IPF 环境因素则包括吸烟、粉尘、微生物感染等，其中吸烟和金属粉尘暴露与IPF 发病密切相关[4]。此外，药物、年龄、及基础疾病（如胃食管反流）等亦为IPF 的危险因素[4-5]。

尽管IPF 发病机制仍未完全阐明，但关于其机制的研究已取得一些进展。近年来的研究认为，IPF的发病是异常的上皮细胞持续损伤后过度修复所导致[2，5-6]，持续环境暴露可损伤I型肺泡上皮细胞，正常情况下，II型肺泡上皮细胞可对损伤进行修复，但由于基因突变、年龄等方面的影响，异常的II型肺泡上皮细胞内出现蛋白质过度表达及内质网应激反应（ERS），从而激活未折叠蛋白反应（UPR），UPR可刺激IPF 相关细胞因子的合成与分泌，如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）等，其中TGF-β 被认为是与IPF 联系最密切的细胞因子[2]，TGF-β 及其信号转导通路可促进其他致纤维化细胞因子合成，如血管内皮生长因子（VEGF）等，加快上皮细胞向间质转化和分化过程（EMT），促进纤维化形成[2，6]。在TGF-β 等细胞因子的催动下，纤维细胞向成纤维细胞及肌成纤维细胞转化和增殖，成纤维细胞和肌成纤维细胞合成细胞外基质（ECM），终因过多的ECM沉积而出现纤维化[6-7]。

此外，凝血级联反应、氧化-抗氧化平衡、炎症及免疫反应均与IPF 的发病有密切联系[8-9]。其中炎症免疫反应在肺纤维化机制中的作用仍是近年来学者争论的热点。研究发现，在肺损伤早期，巨噬细胞可直接产生细胞因子，刺激炎症反应生成，同时聚集成纤维细胞、上皮细胞对损伤部位进行修复[8]；淋巴细胞的作用尚未十分明确，Th1可生成TGF-β1、PDGF 这些与IPF 有关的细胞因子，但Th2和近年新发现的Th17似乎发挥着更重要的作用，Th2分泌的白介素-4（IL-4）可上调IL-5，IL-13 和TGF-β1等因子，直接参与肺纤维化的形成[2]；Th17 则通过正反馈调控TGF-β1间接促进肺纤维化[8]。Treg 细胞及细胞因子γ-干扰素（IFN-γ）可能对肺纤维化有抑制作用[10]。但总体来说，炎症对肺纤维化的影响仍需更高级别研究支持。

2.2 诊断手段

一般认为组织病理活检和HRCT为诊断IPF 的主要手段。IPF 的特征组织病理学改变是普通型间质性肺炎（UIP），典型的UIP型病理特征为：致密纤维化伴结构扭曲，即破坏性瘢痕或蜂窝样改变，纤维化主要分布在胸膜下和（或）间隔旁，肺实质有斑片状纤维化累及，以及成纤维细胞灶[5]。IPF 传统活检方式为外科肺活检，其取材量大，取材成功率高，诊断准确率极高，但其操作创伤大，高龄、有基础疾病以及心肺功能较差的患者一般无法耐受[11]。随着支气管镜技术的发展，经支气管肺活检亦可为IPF 提供高等级的诊断依据，其操作风险较小，费用低，目前已发展为常用的活检技术，传统的经支气管夹钳活检（TBFB）取材小，质量较差，难以满足病理诊断的需要[11]，而经支气管冷冻肺活检（TBCB）取材体积大，质量高，严重并发症发生率低，自2009年Babiak 等[12]首次将该技术应用于肺活检，现已在多个国家和地区广泛应用。Meta分析指出，TBCB 在弥漫性肺疾病的诊断率高达86%，远高于TBFB[11]。可见，经支气管肺活检及外科肺活检均可为IIP的病理诊断提供依据，需根据具体情况进行选择。IPF 的HRCT表现亦为UIP。在疾病早期，HRCT可能仅表现为胸膜下及基底部网状改变，随着病情进展，网状影分布范围增加，并伴有牵拉性支气管扩张；大多数患者在疾病后期可见胸膜下、基底部蜂窝样改变，这些蜂窝影是诊断UIP的重要依据；此外，磨玻璃样改变及轻度纵膈淋巴结增大在IPF 患者中并不少见[2]。2018年ATS/ERS/JRS/ALAT 修订的IPF 指南将IPF 的HRCT表现分为UIP型、很可能UIP型、不确定UIP型和其他诊断4种类型，其中UIP型患者无需行肺活检，在排除其他已知间质性肺病后，即符合IPF 诊断[13]。有研究指出，CT表现为很可能UIP型的患者行肺活检后，其病理结果基本符合UIP[14]，故有学者提出，CT表现为很可能UIP型的患者可不要求肺活检[15]。目前2018年指南仍建议除UIP型外的其余三型患者进行肺活检，并根据HRCT 和外科肺活检特定组合进行诊断[13]。尽管支气管镜直接观察和肺泡灌洗液检查多无异常发现，但对于排除其他诊断（如结核、恶性肿瘤、嗜酸粒细胞肺浸润等）具有一定价值，HRCT表现为不确定UIP型和其他诊断患者建议行该项检查[16]。本例患者胸部HRCT可见胸膜下网格状影、牵拉性支气管扩张以及蜂窝样改变，符合UIP型CT表现，结合患者病史和辅助检查，基本排除其他原因的间质性肺病，尽管患者因高龄、肺功能差等原因未行肺活检检查，但已符合现行指南IPF 诊断标准[13]。除此之外，患者此次急性加重符合我国指南IPF 急性加重诊断标准[16]，故患者可诊断为IPF 急性加重。值得注意的是，符合IPF 诊断标准并不等于确诊为IPF，IPF 诊断的金标准要求多学科研讨 （MDD），且所有诊断为IPF 的患者均应进行随访观察，以增加诊断证据和及时修正诊断[13]，故本例患者后续仍需继续随访观察。

2.3 治疗

目前IPF 尚无肯定显著有效的治疗药物，但关于两种新药吡非尼酮和尼达尼布的临床试验仍在不断进行和观察当中。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用，其可通过控制TGF-β 的表达减少其生成，同时又可抑制成纤维细胞生成及ECM 表达，从而抑制肺纤维化发展[2，5]，CAPACITTY 及ASCEND 试验均显示，吡非尼酮可降低病死率，降低肺功能恶化程度，且不会增加由不良事件导致的停药风险[17]。尼达尼布是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能抑制PDGF、VEGF 等致纤维化因子，延缓疾病进程[5]。两药在疗效、耐受性和不良反应的严重程度等方面均具有可比性[18]。INPULSIS-ON 延续试验的研究结果显示，尼达尼布延缓IPF 疾病进展的疗效可达数年以上，且仍具有较高的安全性，这提示长期使用尼达尼布可持续获益；但需注意的是，尼达尼布治疗组可发生腹泻、出血等不良事件，部分患者因这些不良事件而终生停药[19]。本例患者在1年的随访中规律使用尼达尼布，病情稳定，与上述国外的研究结果相一致。吡非尼酮、尼达尼布两药的作用靶点不同，这为两药合用提供了理论可能，但至今为止仍未有两药合用疗效性的研究结果，一项对两药合用的安全性研究显示，大多数IPF 患者可以耐受吡非尼酮和尼达尼布联合治疗12 周[20]，但长期用药的安全性、联合用药的副作用仍不明确。因此，在未有进一步研究结果之前，暂不推荐吡非尼酮联合尼达尼布治疗IPF。

N-乙酰半胱氨酸可改善IPF 患者咳痰症状，且对部分患者有一定疗效[5]，有研究表明，N-乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗效果优于单用吡非尼酮[21]。泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗曾经是IPF的“标准治疗”，三药联合治疗IPF 患者不能延缓疾病进展却伴有较多副作用[16]。

尽管激素已不作为IPF 常规治疗用药，但对于IPF急性加重患者，我国指南仍推荐激素冲击或高剂量激素治疗[16，22]。本例患者在抗感染等治疗不能取效的基础上，静脉使用高剂量甲泼尼龙，咳嗽气促症状可较前好转。可见，激素对改善IPF 急性加重症状有着较好的效果，但目前激素治疗缺乏循证医学的证据支持，激素的剂量、疗程和使用途径也暂无明确统一的意见[22]。

西地那非、波生坦、伊马替尼等药物被认为对IPF 患者无明显疗效，故均不推荐用于IPF 治疗，而戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植等非药物治疗可使不同阶段患者受益[16]。

3 小结

本例为误诊为支气管扩张的IPF 老年患者，IPF临床症状无特异性，故诊断上容易出现误诊、漏诊。HRCT的普及大大提高了此类疾病的诊断率，本例患者CT检查可见网状影及蜂窝影，伴有牵拉性支气管扩张，外院医师在阅片时忽略了IPF 影像学表现，误以为是原发的支气管扩张，故导致误诊。因此，在临床工作中，对于HRCT表现为网状影、蜂窝影的患者，排除已知原因后，需重点考虑IPF可能，对于影像学可疑UIP的患者，必要时需根据患者情况选择外科肺活检或经支气管镜冷冻肺活检进一步明确诊断，诊断为IPF 的患者后续仍应随访观察，以增加诊断证据和及时修正诊断。吡非尼酮和尼达尼布为IPF 主要治疗药物，可降低病死率及肺功能恶化程度，目前相关药物临床试验仍在不断进行当中。激素虽不推荐用于IPF稳定期治疗，但对于急性加重患者仍是重要治疗药物。呼吸科医师在诊疗工作中除要注意常见病、多发病的诊疗，还需熟知非常见专科病的诊断标准和治疗方案，提高专科阅片能力，培养鉴别思维和发散性思维，注意对比观察患者既往资料，尽量避免误诊的发生。