脑室灌洗在治疗儿童神经外科术后中枢神经系统感染中的临床应用价值

王振民 宫 剑

(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京 100070)

神经外科术后中枢神经系统感染(postoperative central nervous system infection, PCNSI)是神经外科术后的严重并发症，可致死、致残，是困扰神经外科医生的一大难题。既往多项大宗病例的研究[1-7]显示，PCNSI发生率为0.8%～7%，在不预防性应用抗生素的情况下，甚至可高达10%。为了使患者能有更佳的预后，神经外科前辈们积极探索神经外科术后颅内感染的治疗方法，制定了相应的诊疗规范。早在2012年首都医科大学附属北京天坛医院宫剑等[8]就发表了脑室灌洗治疗小儿神经外科术后颅内感染的文章，详细阐述了脑室灌洗的临床应用情况。但随着时间的推移，对疾病认识的深入，手术技术的提高，治疗手段的改善，小儿神经外科术后颅内感染治疗理念和实践不断更新，在这种情况下，脑室灌洗给药结合静脉给药治疗颅内感染的应用价值有必要重新评估。

1 临床资料

1.1 病例资料

2018年12月至2019年9月间253例患儿因颅内幕上病变于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科小儿病区行开颅手术，术后61例儿童患者留置外引流管，且均并发颅内感染。本研究纳入这61例患儿的一般资料及临床资料进行回顾性分析。本研究中61例患儿均应用万古霉素及美罗培南行抗感染治疗，部分患儿同时经引流管以注射万古霉素行脑室灌洗。61例患儿按治疗过程，分为两组：脑室灌洗结合静脉用药的患儿为A组，31例；单纯静脉用药的患儿为B组，30例。两组患儿按中枢神经系统感染诊断标准(见下文1.2部分)均诊断为开颅术后中枢神经系统感染，按体质量计算抗生素剂量，经静脉给予万古霉素及美罗培南抗感染治疗，同时A组患儿在拔管前每天经引流管予以万古霉素10～20 mg行脑室灌洗，灌洗后闭管1 h后开放引流管，盥洗频次同静脉万古霉素应用频次，在体温及脑脊液化验正常后，拔除引流管；B组患儿引流管仅用于引流，于术后5～7 d拔除引流管，随后间断行腰椎穿刺留取脑脊液化验以评估抗炎效果。比较两组的引流管留置时间、抗炎周期及术后住院时间，以评价脑室灌洗的临床应用价值。

1.2 中枢神经系统感染诊断标准

① 脑脊液细菌培养呈阳性(金标准)；②发热，体温超过 38 ℃；③头痛、脑膜刺激征阳性; ④脑脊液化验:白细胞数>100/μL,多核白细胞>50%,糖定量<2.5 mmol/L,乳酸>2.4 mmol/L;⑤外周血中白细胞>10.0×109/L，中性粒细胞比例>75%；⑥影像学检查可见脑脓肿、硬膜下或硬膜外脓肿。凡符合第①或⑥条者即可确诊;若血脑脊液培养阴性,则需结合患儿的临床症状及实验室检查具体分析。

1.3 统计学方法

1.4 结果

61名儿童年龄10个月～17岁,平均年龄(7.39±4.54)岁。其中男性患儿37例，女性患儿24例，本组病例无手术及感染相关的致残及死亡。U检验显示两组的术后引流管放置时间，A组长于B组[10 (8,14)dvs7(6,9)d],Z=-4.061,P=0.000)差异有统计学意义。A组术后住院时间长于B组[15(13,20) dvs15(12.75,17) d]及抗炎周期[(11.65±5.47) dvs(10.37±4.19) d]二者的差异无统计学意义(Z=-0.579，P=0.562；t=-1.023,P=0.311)。

2 讨论

PCNSI是神经外科开颅手术术后常见的、非常严重的并发症，患者常表现为发热、头痛、脑膜刺激征阳性、脑水肿、颅高压、意识障碍、癫痫等症状。神经外科手术患者手术部位的感染会增加患者的重症监护病房治疗时间及住院周期，并且增大了患者再次住院及死亡的风险[9]。由于感染相关的用药，患者的治疗费用也会大幅度增加。牛津大学的数据[10]显示，每例患者需额外支出至少14 126美元，用于治疗开颅术后的感染。经积极的抗感染治疗，多数患者能治愈，预后良好。

临床诊断的颅内感染患者，在微生物培养及药敏结果回报前，经验性的治疗推荐静脉使用万古霉素联合抗假单胞菌的β-内酰胺类药物(如头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南)；药敏结果明确后，基于药敏结果，选用敏感抗菌药物[11]。这是由于引发术后颅内感染常见病原微生物主要为革兰阳性菌(67%)，主要为凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌、痤疮丙酸杆菌等；革兰阴性菌约占33%，主要为假单胞菌、阴沟肠杆菌、黏质沙雷菌、克雷伯菌等[12]。

脑室灌洗作为一种治疗颅内感染的方法，仍存在争议。多位学者[13-17]支持抗生素脑室灌洗治疗(鞘内注射)颅内感染，认为脑室灌洗安全、有效，脑室内注射药物可绕开血脑脊液屏障，直接进入血脑脊液循环，可提高血脑脊液中的抗生素浓度、缩短治疗时间及住院时间、降低医疗费用、减少并发症等；对于抗生素的局部应用,也有学者[18]持不同意见,理由是由于脑室系统容积小，药物毒性反应大,因此易引发神经根刺激症状,蛛网膜下腔粘连,甚至抽搐、昏迷、死亡。且由于反复多次的灌洗操作，有可能会加重已有的颅内感染。

2017版美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA) 临床实践指南[11]推荐脑室内注射抗菌药物用于单独全身性抗菌药物治疗反应差的医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，且当通过脑室引流管注入抗菌药物治疗时，应将引流管夹闭 15～60 min以使药剂在整个脑脊液中均衡分布，并且要求监测药物浓度，脑室内抗生素治疗剂量和间隔应使脑脊液药物浓度 10～20倍于致病菌的最低抑菌浓度，并根据脑室容量和每日脑室引流量调整。但是依据推荐分级的评估、制定与评价系统(Grade of Recommendations Assessment，Development and Evaluation， GRADE)[11]分级，脑室内注射抗菌药物的推荐级别虽为强烈推荐，但证据级别低，缺乏相应的随机对照试验数据的支持。

本研究回顾性分析了31例脑室灌洗+静脉用药组儿童患者的临床资料，并与单纯静脉用药组进行比较，脑室灌洗+静脉用药组的引流管保留时间长于对照组，且差异有统计学意义(P=0.000)。在保留引流管期间，患儿需严格卧床，无疑会加重治疗过程中患儿的不适，降低治疗的依从性；另一方面，由于限制了患儿的日常活动，可能会加大肺炎、深静脉血栓等并发症的发生概率，不利于患儿的恢复。其他两个观测指标，术后住院时间及抗炎周期，脑室灌洗+静脉用药组也长于单纯静脉用药组。再者，脑室灌洗作为一种侵入性的操作，需要依赖引流管的存在，限制了引流管的早期拔除，并在一定程度上使术后的操作更加繁琐，反复的灌洗，客观上有增加感染的概率，且本研究显示脑室灌洗似乎不能改善感染相关的主要临床指标。所以，作者认为，应该客观看待脑室灌洗注射抗生素治疗PCNSI的临床价值，不能过分、片面强调其治疗作用，忽视其潜在的不良反应，建议仅在全身应用抗生素反应差、重症感染、多次细菌感染、耐药菌种感染、低龄患儿腰椎穿刺极不配合等特殊情况下，酌情选用，并在灌洗过程中注意严格无菌操作，尽可能避免因灌洗导致感染加重。

总之,本研究显示，脑室灌洗作为PCNSI一种可选用的治疗方法，作为静脉用药的补充，应客观看待其临床价值，不能过分、片面强调其治疗作用，忽视其潜在的不良反应，建议在全身应用抗生素反应差、重症感染、多次细菌感染、耐药菌种感染、低龄患儿等特殊情况下酌情选用。