结直肠腺瘤性息肉发生的危险因素分析

邢 洁 任竣瑶 张 倩 孙秀静* 岳 冰 张一骏 李荣雪 朱圣韬 李 鹏 张澍田

(1. 首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病变北京市重点实验室，北京 100050；2. 首都医科大学附属北京友谊医院病理科，北京 100050；3. 贵州医科大学附属医院感染科，贵阳 550025)

结直肠癌作为最常见的肿瘤之一，发病率逐年增高，根据全球各国癌症发病、死亡和患病数据的估计，2018年预测结直肠癌全球每年新发病患者数达109.66万人，死亡人数约55.13万人，分别占全部恶性肿瘤的第4位及第5位[1]。结直肠癌的发生机制中，腺瘤-腺癌途径最为重要[2]，多数患者进行早期结直肠病变切除后的5年生存率可达90%, 晚期病变的生存率则不足10%[3-4]，作为结直肠癌的癌前病变，结直肠腺瘤的早期诊断极为关键。

我国自20世纪 80年代就开始重视对结直肠癌的筛查,报道[5]显示，一次性的筛查可以使筛查人群结直肠癌累积病死率下降14.7%[5]。目前我国对于结直肠癌的早期筛查一般是针对全体人群进行问卷调查、粪便潜血试验、肿瘤标志物之一或联合使用，筛选高危人群，进一步行结肠镜检查[6]。根据流行病学调查结果，将结直肠癌的危险因素大致分为社会人口学因素、遗传因素及环境因素，在此基础上，国内外多个研究团队建立了多种结直肠癌风险预测模型，如Ma等[7]、Yeoh等[8]、Wang等[9]、李娇元等[10]。结直肠腺瘤作为结直肠癌的癌前病变，其危险因素为当前研究的热点，目前有研究者[11]对结直肠腺瘤进行了危险分层，但结直肠腺瘤的危险因素目前研究结论不一，本研究目的是为了更好地分析结直肠腺瘤的危险因素并由此筛选高危人群，以提高结直肠癌前病变的检出率，为后续结合多项实验检查结果进行危险因素分层、筛查高危人群提供数据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，以2013年3月至2014年11月就诊于首都医科大学附属北京友谊医院接受结肠镜检查者为研究对象。纳入标准：①年龄在18岁以上；②既往未接受过结肠切除手术；③既往无精神相关疾病；④既往无家族性腺瘤性息肉病；⑤接受结肠镜检查并签署检查知情同意书，在必要时接受组织病理检查。排除标准：①合并心、肺、肾、脑、血液等重要脏器严重疾病；②基本信息不全；③病理诊断为肿瘤性病变；④有结直肠及其他肿瘤史。共有771例患者符合纳入标准，其中有109例患者符合排除标准，最终共计662例患者纳入本研究，其中140例患者经病理确诊为结直肠腺瘤入组病例组，另有522例研究对象内镜未见明显异常，或病理证实为炎性息肉或增生性息肉者，作为对照组(图1)。调取并收集入组研究对象的基本信息、既往史、肠镜检查结果、病理报告等相关资料。本研究符合《赫尔辛基宣言》并获得首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准(伦理批件号：2020-P2-290-01)。

图1 研究对象纳入流程图Fig.1 The flow chart of the participants’ enrollment diagram

1.2 病理诊断

根据WHO分类消化系统肿瘤(2019版)诊断标准[12]，由两名有经验的病理医师分别进行病理诊断；如果诊断意见不符，经过商讨后仍不能达成一致者，则以病变级别较高者为准(图2)。

图2 病理诊断标准Fig.2 Pathological diagnostic criteria(HE staining, 400×)A: inflammatory polyp; B: hyperplastic polyp; C: adenomatous polyp.

1.3 分组依据

1) 病例组：结直肠腺瘤组，在内镜操作中发现息肉样病变并经活组织病理检查，证实为腺瘤性息肉者。

2) 对照组：内镜下未见异常者，内镜下未见隆起、息肉等病变者。

非腺瘤性息肉：内镜下提示黏膜隆起或息肉等病变，最终病理诊断为炎性息肉或增生性息肉者。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基本情况

研究纳入的140例结直肠腺瘤患者中，低级别管状腺瘤127例(90.7%)，低级别绒毛管状腺瘤3例(2.1%)，高级别管状腺瘤4例(2.9%)，高级别绒毛管状腺瘤1例(0.7%)，传统锯齿状腺瘤5例(3.6%)。腺瘤组平均年龄(57.43±7.86)岁，男性占55.0%，平均体质量指数(body mass index,BMI)为(24.29±3.33) kg/m2；对照组522例研究对象的平均年龄为(55.07±7.40) 岁，男性占43.1%，平均BMI为(24.03±3.43) kg/m2。腺瘤组男性比例高于对照组，且差异有统计学意义(χ2=6.298，P=0.012)，而腺瘤组及对照组的BMI的差异均无统计学意义(χ2=0.819，P=0.413)。两组患者在一些基础信息方面(民族、婚姻、教育、劳动强度、收入、肠道清洁度)的差异均无统计学意义(P>0.05)，在既往患病史方面，腺瘤组与对照组患者既往有便秘、腹泻、高血压、糖尿病、高脂血症、肿瘤家族史等差异均无统计学意义(P>0.05)；腺瘤组和对照组吸烟及饮酒的差异有统计学意义[(χ2=8.623,P=0.003)及(χ2=8.238，P=0.004)]。另外，两组之间在息肉史方面的差异有统计学意义(χ2=7.237，P=0.007)。详见表1。

表1 结直肠腺瘤组与对照组基本情况比较Tab.1 The demographic characteristics between the colorectal adenoma and control n (%)]

续表1

2.2 结直肠腺瘤性息肉的危险因素

单因素Logistic回归分析结果显示，年龄、性别、吸烟、饮酒、息肉史可能与结直肠腺瘤的发生相关。患者年龄越大，发生结直肠腺瘤的可能性越高(OR=1.044,95%CI:1.017～1.071,P=0.001)。男性较女性更容易发生结直肠腺瘤(OR=0.620; 95%CI: 0.426～0.902,P=0.013)。吸烟、饮酒会增加发生结直肠腺瘤的可能性[(OR=1.956; 95%CI:1.243～3.078),P=0.004和(OR=1.739; 95%CI:1.189～2.544),P=0.004)]。另外，息肉史(OR=1.917; 95%CI:1.186～3.099),P=0.008)也同结直肠腺瘤的发生具有相关性。

多因素Logistic回归分析结果显示，在多种因素共同作用下，年龄(OR=1.052,95%CI:1.024～1.080,P<0.001)、吸烟(OR=1.792,95%CI:1.093～2.938,P=0.021)、饮酒(OR=1.625, 95%CI:1.074～2.459,P=0.022)对结直肠腺瘤性息肉有影响，而性别及个人息肉史的影响不明显。年龄、吸烟、饮酒为结直肠腺瘤发生的独立危险因素,详见表2。根据多因素Logistic回归绘制列线图(图2)，并利用Bootstrap方法对列线图进行验证(图3)，结果显示列线图的C-index为0.641。

图2 多因素Logistic回归模型的列线图Fig.2 Nomogram of the multivariate Logistic regression model

图3 列线图验证曲线Fig.3 Calibration of the nomogram

表2 结直肠腺瘤发生的单因素及多因素Logistic回归模型分析结果Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression model analysis on the risk factors of colorectal adenoma

3 讨论

结直肠癌作为我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，其发病机制可能与雌激素、钙及维生素D水平、次级胆汁酸、高脂、高蛋白、低纤维饮食及肥胖等相关[13-14]。结直肠癌的相关转化途径主要分为3种：经典的腺瘤-腺癌转化途径，denovo途径和炎-癌途径，其中以腺瘤-腺癌途径最为重要。有相关文献[15]指出，85%～90%(甚至更高)的结直肠癌是由结直肠腺瘤转化而来,作为结直肠癌最主要的癌前疾病，尤其是进展性腺瘤，早期干预可降低结直肠癌的发病率，提高患者生存质量，减少我国卫生经济学负担。进展性腺瘤是具备以下3项条件之一者：①腺瘤长径≥10 mm；②绒毛状腺瘤或混合性腺瘤而绒毛状结构超过25%；③伴有高级别上皮内瘤变。本次研究通过对首都医科大学附属北京友谊医院消化门诊就诊的经病理诊断证实为结直肠腺瘤患者的年龄、性别、个人史、既往史及家族史等要素进行统计分析，初步分析了结直肠腺瘤发生的危险因素。

国外相关研究[16]显示，结直肠腺瘤的患病率与年龄存在相关性，有研究[17-18]证实随着年龄增加，结直肠癌的发病率也在增加；类似，本次研究中采用多因素回归分析后得出年龄为结直肠腺瘤发病的独立危险因素，可能同结直肠腺瘤与结直肠腺癌的发展相关。但近年来小于50岁的结直肠癌发病率呈上升趋势[17]，同年龄的相关性需增加样本量进一步证实。

既往有文献[19]指出腺瘤性息肉的发生与吸烟有关。同时国外也有研究[20]证实，吸烟对结直肠腺瘤-癌序列的主要影响发生在腺瘤形成和原位癌发展的早期阶段，与本次研究所得的结果相似，吸烟是结直肠腺瘤发生的独立危险因素之一，若对该因素加以干预，可能会对结直肠腺瘤的发生起到一定的保护作用。国外有综述[21]指出，作为结直肠腺瘤中的一种，无蒂锯齿样病变的危险因素可能包括结直肠癌家族史、吸烟、饮酒。本文以结直肠腺瘤这个更大总体作为研究对象，也相应得出了类似的结论，吸烟、饮酒为发生结直肠腺瘤的独立危险因素。一项荟萃分析[22]指出，每日乙醇摄入量>25 g时，结直肠腺瘤的发病率会增加。有研究[23]把多项观察性研究所得的病例组及对照组进行荟萃分析后，将所有饮酒者与非饮酒者进行比较，发现结直肠腺瘤的相对危险度在病例对照研究中分别为OR=1.17，95%CI：1.11～1.22，在嵌套病例对照研究中分别为OR=1.08，95%CI：0.88～1.33。同时有一致的证据[23]表明，吸烟、乙醇摄入与结直肠癌的关系相较而言，同癌前病变的关系更为密切，因此吸烟、饮酒可能与结直肠癌早期发生过程密切相关，同样本研究也提示，吸烟、饮酒与结直肠腺瘤的发生存在明显的关联性。针对患者既往的息肉检出史，目前国际指南建议低危患者可每5～10年复查，针对高危患者则应当每3年进行1次复查。但是临床上通常在进行结肠息肉切除术后建议患者1年内复查，并根据病变情况及肠道准备情况适当的缩短复查时间[24]，此类经验也符合本次得出的息肉史同结直肠腺瘤发生具有相关性的结论。

本次研究涉及到BMI同结直肠腺瘤之间的相关性，同韩国的一项横断面研究报告[25]所得的结论相近，BMI与发生结直肠腺瘤的风险无明显关联，同时该研究得出即使在BMI正常的个体中，中心性肥胖也是结直肠腺瘤发展的重要危险因素，即腹部肥胖与结直肠腺瘤的风险增加有关。该文献提供了一种假设，即中心性肥胖是预测结直肠腺瘤发展的独立危险因素。曾有多项前瞻性研究[26-27]得出肥胖为结直肠腺瘤发生的危险因素之一的结论，同时有研究者指出[28-29],高乙醇三酰甘油血症和高胆固醇血症(高脂血症)与结直肠腺瘤的发生有明显相关性。本研究未证实BMI与发生结直肠腺瘤的风险，可能与纳入患者的BMI范围存在偏倚，尚未存在足够肥胖(满足BMI>28 kg/m2)的研究对象有关，因此后续的试验研究可针对该方面完善并详细展开，明确具体的衡量肥胖的最可靠指标同结直肠腺瘤发生的相关性。

虽然有研究[30]显示,糖尿病同结直肠腺瘤存在显著关联，但本研究中尚未得到一致结论；而对于高血压与结直肠腺瘤的关系，包括本次研究，尚未有足够的依据证实高血压同结直肠腺瘤发生的关联性，但有研究[31]指出高血压可作为预测结直肠腺瘤复发的预测因子。对于以上情况，尚需扩大样本量或变更研究方法进一步证实。

国外多项研究[32-34]表明，结肠镜作为一项有创操作，医疗及随访成本相对较高，如果能够对高危人群进行有针对性的筛查，可以避免医疗资源的浪费，提高腺瘤的检出率。借助本次研究所得的结论，年龄、吸烟、饮酒可作为筛选结直肠腺瘤高危人群的依据，据此有针对性地进行结肠镜检查，可以大幅度降低医疗成本，提高结直肠癌前病变的检出率，同时对吸烟、酗酒等不良生活习惯予以健康宣教，可能会减少尤其是年龄偏大人群的结直肠腺瘤发生的风险。

本次研究存在一定的局限性。首先研究采用回顾性的分析方法，收集资料有限且容易产生选择偏倚及回忆偏倚，影响数据的可靠性，而前瞻性研究可以更好地弥补这些缺陷，但需权衡成本-效益比。其次，目前腺瘤检出率约20%～40%，故研究纳入的结直肠腺瘤组的样本量与对照组样本量存在不平衡的现象，会导致统计效能的下降。另外，本次试验纳入的研究对象多为北京市本地及周边地区的人群，可能所得的危险因素与实际的中国整体人群的结直肠腺瘤发生的危险因素存在代表性的差异，因此要扩大纳入人群范围，结合多地医院的研究结果，提高样本人群的代表性。同时进一步扩大样本量、量化所纳入的危险因素可能会有助于结直肠腺瘤发生高危人群的精确筛选。