黄连素改善多囊卵巢综合征患者代谢异常的系统评价

刘 真 殷冬梅 战思恩 阮祥燕*

(1.首都医科大学附属北京妇产医院GCP办公室，北京 100026； 2.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；3.首都医科大学附属北京妇产医院检验科，北京 100026)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的代谢紊乱性生殖内分泌疾病，多表现为肥胖、高雄激素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和代谢异常等。二甲双胍(metformin，MET)是指南[1]推荐的用于调整PCOS患者代谢紊乱的胰岛素增敏剂，但因胃肠道常见不良反应和肾功能损害和乳酸酸中毒等严重的不良反应而限制了它的使用。短效复方避孕药(combined oral contraceptive，COC)可以调整PCOS患者月经周期、减轻高雄激素血症症状，但长期使用有导致静脉血栓的风险，故PCOS患者是否能够应用COC需评估其风险和获益[2]。

黄连素又称小檗碱(berberine，BBR)，能够减少肥胖，还可通过降低胰岛素抵抗、增加胰岛素分泌来调节糖脂代谢；因其不良反应少且减量后症状易缓解，近年来多被用于治疗PCOS的研究，但多数研究纳入样本数量较小。本文通过Meta分析，对BBR用于PCOS治疗的临床疗效和安全性进行系统评价，为其临床合理应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索 CNKI、万方数据、VIP、 PubMed、ELSEVIER、Cochrane Library 数据库，搜集中英文公开发表的关于BBR单独或联合COC用于PCOS治疗的RCT；检索时限从建库至 2020 年 6月；中文检索词包括：黄连素、小檗碱、多囊卵巢综合征；英文检索词包括：BBR、berberine、huangliansu、 polycystic ovary syndrome、PCOS等。

1.2 纳入标准与观察指标

纳入标准：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；依据2003 Rotterdam 诊断标准[3]明确诊断为PCOS的患者，年龄、病程或病期不限。排除标准：①非中、英文文献；②重复发表的研究只采用最新最全的数据；③有严重心脏疾病或肝肾功能不全、或其他影响研究顺利完成的患者；④PCOS诊断不明确的患者。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对；如遇分歧，则咨询第三方协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息、研究对象的基线特征、干预措施的具体细节、偏倚风险评价的关键要素、所关注的结局指标，采用 Cochrane 偏倚风险评估工具。

将11篇文献所描述的试验组和对照组的干预措施分为两种情况：(1)试验组采用黄连素治疗，对照组采用二甲双胍治疗；(2)试验组采用黄连素联合短效复方避孕药治疗，对照组采用安慰剂联合短效复方避孕药或单独使用短效复方避孕药治疗。试验组和对照组的剂量不限，治疗周期均为3个月。

干预措施：(1)试验组给予BBR，对照组给予MET；(2)试验组给予BBR联合COC，对照组给予COC联合安慰剂(placebo，PLA)或单独使用COC。试验组、对照组的治疗剂量不限，疗程为3个月。

1.4 观察指标

(1)治疗效果指标：①体质量指数(body mass index，BMI)；②腰臀比(waist-hip ratio，WHR)；③空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)；④空腹胰岛素(fasting insulin，FIN)；⑤稳态胰岛素指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)； ⑥总胆固醇(total cholesterol，TC)；⑦三酰甘油(triglyceride，TG)；⑧高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)；⑨低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)；⑩总睾酮(total testosterone，TT) 。

(2)安全性指标：不良反应发生例数。

1.5 统计学方法

采用 RevMan 5.0 软件进行统计分析。计量资料使用均数差(mean difference，MD)、计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)为效应分析统计量，各效应量均提供95%CI。纳入研究结果之间的异质性采用I2表示，当I2≤50%且P≥0.10时，可认为研究间异质性较低，采用固定效应模型；当I2>50%或P<0.10时，可认为研究间具有异质性，需进一步分析异质性来源，如敏感性分析来减少异质性；如无临床异质性，可采用随机效应模型进行合并。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出相关文献389篇，经逐层筛选后，最终纳入11个 RCT[4-14]，共689例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Selection process and result for articals included

2.2 纳入研究的文献基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的文献基本特征见表1，除文献[12]采用国内建议性的青春期PCOS的诊断标准外，其余文献PCOS诊断标准均采用2003 Rotterdam诊断标准[3]；偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的文献基本特征Tab.1 Characteristies of studies included in this systematic review and meta-analysis

续表1

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 对代谢指标的影响

3项研究[4，6-7]比较了BBR与MET对BMI和糖脂代谢指标的影响，除对TC的Meta分析采用随机效应模型外，对其他指标分析均采用固定效应模型。Meta分析显示BBR对BMI、FPG和HOMA-IR的改善效果与MET相当(MD=-0.09，95%CI:-0.97～0.80；MD=0.09，95%CI:-0.03～0.21；MD=-0.25，95%CI:-0.58～0.07)；对FIN、TC、HDL-C和LDL-C的改善效果优于MET (MD=-1.91，95%CI: -3.56～-0.25；MD=-0.37，95%CI: -0.68～-0.06；MD=-0.15，95%CI:- -0.31～0.00；MD=-0.34，95%CI: -0.56～-0.13)；对TG的改善效果劣于MET (MD=0.11，95%CI: -0.02～0.20)。两项研究[4，6]比较了BBR与MET对WHR的影响，固定效应模型的Meta分析显示，BBR对WHR的改善效果优于MET(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.01)，详见表3。

6项研究[5，9，11-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对BMI的影响，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果与单独使用COC相当(MD=-0.41，95%CI:-1.07～0.24)；5项研究[5，9，11，13-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对WHR的影响，固定效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.03)。7项研究[5，8-9，11-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对FPG的影响，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=-0.34，95%CI: -0.57～-0.11)。6项研究[5，8-9，11-13]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对FIN的影响，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=-3.39, 95%CI:-5.16～-1.62)。5项研究[10，11-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对HOMA-IR的影响，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=-1.12，95%CI:-1.73～-0.51)。7项研究[5，8-11，13-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对TC、TG的影响，固定效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善TC的效果优于单独使用COC(MD=-0.50，95%CI:-0.58～-0.42)，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC改善TG的效果优于单独使用COC(MD=-0.23，95%CI:-0.36～-0.11)。5项研究[5，8，10-11,13]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对HDL-C、LDL-C的影响，固定效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=0.11，95%CI:0.09～0.14；MD=-0.43，95%CI: -0.53～-0.33)，详见表3。

表3 对代谢指标影响的Meta分析结果Tab.3 Meta analysis results of effect on metabolism

2.3.2 对TT的影响

3项研究[4,6,7]比较了BBR与MET对TT的影响，固定效应模型的Meta分析显示BBR与MET的改善效果相当(MD=-0.13，95%CI: -0.26～0.01)。

5项研究[8,11-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC对TT的影响，随机效应模型的Meta分析显示BBR联合COC的改善效果优于单独使用COC(MD=-0.14，95%CI: -0.25～-0.03)。

2.3.3 不良反应发生情况

两项研究[4，6]比较了 BBR 与MET治疗PCOS的不良反应发生例数，固定效应模型的Meta分析显示BBR与MET不良反应发生情况相当(RR=0.58，95%CI:0.32～1.07)。

4项研究[8,10,13-14]比较了BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC治疗PCOS的不良反应发生例数，固定效应模型的Meta分析显示BBR联合COC与单独使用COC的不良反应发生情况相当(RR=1.85，95%CI: 0.77～4.46)，详见表4。

表4 对TT和不良反应的Meta分析结果Tab.4 Meta analysis results of effect on TT and ADR

2.3.4 敏感性分析

考虑到糖脂代谢指标和TT可能受年龄因素影响，研究[9]的患者年龄不详、研究[14]的患者年龄偏大，与纳入的其他研究存在临床异质性，剔除两研究的数据后，BBR联合COC与PLA联合COC或单独使用COC比较，各项指标的Meta分析结果均未发生方向性改变，提示结果比较稳定，详见表5。

表5 敏感性分析结果Tab.5 Sensitivity analyses of the effect on glycolipid metabolism, TT and ADR

3 讨论

作为育龄期女性常见的妇科内分泌紊乱疾病，目前PCOS的发病机制尚不明确，临床表现呈高度异质性，指南[1]建议以对症治疗为主，达到缓解临床症状、解决生育问题、提高生命质量的目的；并推荐MET、COC作为对症治疗的首选药物。黄连素是由黄连、黄柏等中药中提取的异喹啉类生物碱，临床具有降糖、降脂等作用。有关BBR的基础与临床研究[15]表明，BBR能够有效地改善2型糖尿病、代谢综合征患者的糖脂代谢紊乱；是否也能被用来改善PCOS患者的临床症状？

3.1 对代谢指标的影响

BBR通过减轻肝脏脂肪变性并增强能量消耗等多个途径改善WHR,临床研究[16]也表明COC联合MET能够有效改善PCOS患者的BMI、糖代谢指标、HDL-C和LDL-C，对TC和TG没有负面影响，但单独使用COC却使TC和TG升高。 BBR和MET同属胰岛素增敏剂、可改善胰岛素抵抗、保护胰岛细胞，通过促进细胞低密度脂蛋白受体蛋白的表达、介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢, 维持血浆 LDL-C在一相对稳定的水平[17]，从而改善PCOS患者的糖脂代谢。因此BBR单独或联合使用COC可能有效改善PCOS患者的代谢状况。本研究结果也显示BBR或BBR联合COC均能有效改善PCOS患者的代谢状况。

3.2 对TT的影响

高雄激素血症与PCOS患者胰岛素抵抗及代谢综合征密切相关，采用胰岛素增敏剂能降低LH浓度，减少卵巢及肾上腺来源的雄激素合成，降低PCOS患者雄激素水平及活性[18]。临床研究[19]显示，COC单独或联合MET均能有效改善PCOS患者的血清TT水平。BBR和MET同属胰岛素增敏剂，因此BBR单独或联合使用COC可能会改善PCOS患者的TT。本研究结果证实BBR与MET对TT的改善效果相当，BBR联合COC对PCOS患者的TT改善效果优于COC单独使用。

3.3 药物不良反应

黄连素在我国应用很久，临床中一直作为非处方药使用。李旸[20]应用BBR对患者进行连续4个月的治疗发现BBR的不良反应轻微，未予特殊处理可自行缓解。本研究结果显示，BBR与MET和COC对症治疗PCOS时的不良反应发生情况差异无统计学意义。但由于当前研究的数量、质量及样本量的限制，结论尚不确切。

本文的局限性:(1)黄连素为中药制剂，国外应用较少，纳入的人群均来自中国，研究结果对国内PCOS患者有一定的参考价值，能否推广用于他种人群尚不明确；(2)原始研究数量和样本量较少、部分研究未说明随机分配、分配隐藏和盲法，存在选择、实施、测量等偏倚的中高度风险；(3)限于纳入研究的数量，未进行“漏斗图”分析发表偏倚。据此，BBR改善PCOS患者代谢异常的有效性和安全性仍需高质量、大样本、多中心的RCT进一步验证。