黄芪丹参药对配伍机制的研究进展

张 冬，李爱平，李 科，刘月涛，秦雪梅

（1.山西大学中医药现代研究中心，山西 太原 030006；2.地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室，山西太原 030006）

药对是历代医家长期医疗实践的经验总结和精华所在，是针对一定证候特点，以相应治法为前提，结合药物的性能和功用，选择性地将2 味药进行组合配对，是方剂配伍的最小组方单元。黄芪、丹参为具有益气活血功效的药对，《本草纲目》中记载丹参可“活血，通心包络”，用以治疗胸痹心痛，常与黄芪、人参配伍以加强祛瘀止痛之功［1］。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血等功效。丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，具有活血化瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈等功效［2］。含黄芪、丹参药对的制剂在临床中应用广泛，如治疗心脑血管疾病的脑心通胶囊和天丹通络胶囊，治疗肝硬化、慢性肝炎的软肝缩脾丸以及治疗肾炎的肾康宁颗粒等。本文主要针对黄芪、丹参药对配伍的化学成分、药理机制和临床应用进行总结，为其开发研究奠定基础。

1 化学成分

化学成分研究是揭示药对药效物质基础的关键，也是探究药对配伍科学内涵的必要前提。

1.1 黄芪和丹参单味药的化学组成

黄芪与丹参来源于不同的科属，其化学成分组成差异很大。黄芪中主要含有黄芪多糖、黄酮、皂苷以及氨基酸和微量元素等多种成分，其中黄芪多糖包括葡聚糖和杂多糖，由葡聚糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、半乳糖醛酸、葡聚糖醛酸等组成；黄酮包括槲皮素、山奈黄素、鼠李异柠檬素、羟基异黄酮、异黄烷、芦丁、芒柄花素、毛蕊异黄酮等；皂苷有黄芪皂苷Ⅰ～Ⅶ，异黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及大豆皂苷等；微量元素以Ca、Mg、Fe、Cu、Mn、Cr和Zn 为代表［3］。丹参中的化学成分主要包括水溶性成分丹酚酸类和脂溶性成分丹参酮类，水溶性成分有丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G 等，脂溶性成分主要是丹参酮、隐丹参酮、丹参酮ⅡA 等［4］。

黄芪甲苷（黄芪皂苷Ⅳ）、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和丹参酮ⅡA、丹酚酸B 是黄芪和丹参中公认的活性成分。黄芪皂苷对心肌功能、胶原代谢、肝脏功能、免疫系统、内分泌系统和神经系统等都有一定的调节作用［5］；丹酚酸B 对心、脑、肝肾等器官损伤有保护作用，对ATP 酶和细胞内钙具有调节作用；丹参酮ⅡA 等脂溶性成分具有增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性、保护心肌缺血性损伤的作用，还有抗菌消炎、抗氧化、抗肿瘤、改善肾功能、改善学习记忆以及保护脑组织缺血/再灌注损伤等作用［6］。

1.2 黄芪、丹参配伍对化学成分的影响

陈燕芬等［7］研究发现丹参配伍黄芪后丹参酮ⅡA 和丹酚酸B 的提取率得到了提高。祁晓霞等［8］应用UFLC-Q-TOF/MS 对黄芪-丹参药对中的化学成分进行了鉴定，初步鉴定或推断出28 个化合物，其中丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹参酮ⅡA 等15 个成分归属于丹参，黄芪甲苷、毛蕊异黄酮苷和芒柄花素等11 个化合物归属于黄芪，同时检出2 个在单味药检测中不曾出现过的未知成分，可能为黄芪和丹参中的活性物质发生相互作用所产生的，或是两种药材中未曾被发现的活性物质。

1.3 黄芪、丹参药对的配伍比例

朱黎霞等［9］通过结合水煎法和冷冻干燥法研究黄芪、丹参3∶1、1∶1、1∶3、1∶5 对气虚血瘀证大鼠血液流变学及血栓素B2（TXA2）和6-酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的影响，其中1∶3 的配伍效果最佳。对比黄芪、丹参1∶1、1∶2、2∶1 对肾纤维化模型大鼠肾小管上皮细胞转分化的影响，确定1∶1配伍时疗效最为明显［10］。当以麻醉犬心肌氧摄取率和变化率为考察指标时，黄芪、丹参药对有效组分黄芪总皂苷和丹参总酚酸的最佳组方配比为2∶5［11］。可见，在不同生理和病理条件下，黄芪、丹参药对的配伍比例对其活性影响颇大。在临床应用中，大多采用黄芪、丹参1∶1 联合应用对疾病进行预防和治疗。

2 黄芪、丹参药对的药理作用研究

随着现代药理学的不断发展，黄芪、丹参药对逐渐被广泛应用于心脑血管、肝肾等疾病治疗，且药理作用和临床应用广泛，效果显著。

2.1 心肌保护作用

黄芪、丹参提取液可降低心肌梗死大鼠心肌组织胶原纤维的含量，调节心肌激酶D1 蛋白（PKD1）表达，使大鼠心肌细胞肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）磷酸化，肌丝Ca2+的敏感性降低，减轻心肌肥厚［12］；同时可抑制脑钠尿肽（BNP）的合成分泌，减少转化生长因子-β（TGF-β）的含量，调节血管内皮炎症反应和成纤维细胞的分化，缓解心功能障碍，抑制心室重构［13］。有研究表明黄芪、丹参通过作用于TRPC 基因下调CaN/NFATc 信号通路的表达，减少进入核内的去磷酸化NFATc，从而抑制心肌细胞多个肥大基因的表达，实现心肌肥厚的逆转［14］。黄芪、丹参提取物对以骨源性内皮祖细胞（EPCs）为靶标的心肌梗死同样有修复作用，可以促进血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（KDR）的表达，显著上调血管生成素Ⅰ（AngⅠ）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，促进内皮细胞增殖、分化、转移，改善左心室收缩功能［15］。

黄芪多糖联合丹参酮ⅡA 通过减少血清中巨噬细胞移动抑制因子（MIF）含量，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成，进而提升神经体液兴奋和心肌收缩力，促进心肌重塑，抑制心衰发生。同时抑制白细胞介素-6（IL-6）的表达，阻断慢性心力衰竭大鼠核因子-κB（NF-κB）的激活而减少炎症相关基因的表达，改善心功能，且疗效明显优于单一用药［16］。

2.2 抗脑缺血/再灌注损伤作用

脑缺血/再灌注损伤是指缺血脑组织恢复血液灌注后，脑组织损伤更加严重。研究表明黄芪、丹参药对对脑缺血/再灌注损伤有一定的治疗作用，且两药合用比单味药效果显著。其机制可能是提升VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的协同作用，增强内皮细胞的黏附、识别、迁移功能，促使新血管形成［17］；并降低细胞凋亡启动蛋白酶Caspase-3 和促凋亡基因Bax 的表达，提高抗凋亡基因Bcl-2 的水平，抑制神经细胞凋亡的发生，从而保护脑组织［18］。

其活性组分丹酚酸B 联合黄芪多糖能减少缺血半暗带凋亡细胞和反应性星胶质细胞活化，减少梗死面积，促进神经元修复和神经环路的形成，进而促进脑重塑［19］。含黄芪、丹参药对的复方脑心通胶囊（由黄芪、丹参、桃仁、红花、乳香、地龙和全蝎组成）通过降低脑组织内白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 和TNF-α 的含量，减轻缺血区的炎症反应，抑制大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠的后脑损伤［20］。

2.3 抗肾纤维化作用

肾纤维化表现为肾小管间质纤维化和肾小球硬化，通常来源于上皮细胞间质转化、成纤维细胞活化、单核细胞/巨噬细胞浸润、细胞凋亡和信号分子的活化。黄芪、丹参药对1∶1 配伍能够显著降低单侧输尿管梗阻（UUO）模型大鼠α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在肾间质的表达，上调上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，抑制肾小管上皮细胞间质转分化（EMT），减少细胞外基质的增多，延缓肾小球硬化和肾小管间质纤维化进程［10］。且黄芪、丹参药对通过干预Wnt/β-catenin 信号通路，降低Wnt4 和β-链蛋白（β-catenin）在肾组织中的表达，抑制EMT，发挥对UUO 大鼠肾纤维化的修复作用［21］。

活性成分丹参总酚酸和黄芪总皂苷配伍后同样能保护UUO 大鼠的肾小管功能，通过减少Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在肾组织的沉积与表达，提高上皮型钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，延缓慢性肾脏病进展。黄芪、丹参药对含药血清通过调节肾小管上皮细胞中肝细胞生长因子（HGF）和致纤维化因子TGF-β表达平衡，干预TGF-β/Smad 信号通路下游环节因子，发挥抗肾纤维化的作用；同时可参与调节酪氨酸激酶-2（JAK-2）和内源性SOSC 蛋白的表达，抑制JAK/STAT 信号通路，抑制肾纤维化［22-23］。

2.4 肝保护作用

体外研究发现黄芪、丹参提取液同样可以通过干预TGF-β/Smad 信号通路治疗肝脏疾病。可抑制TGF-β 诱导的肌成纤维细胞中Smad 2 的C端磷酸化，以及Smad 2 和Smad 3 在结合区的磷酸化，降低Smad 2/3/4 复合物的水平，抑制纤溶酶原激活物抑制物I（PAI-1）的转录活性，扭转慢性肝损伤；还能抑制GST-P 和α-SMA 蛋白的表达来治疗肝癌［24-25］。另有研究表明，黄芪、丹参提取液可以通过介导miR-145/miR-21 与Smad 3 磷酸化的相互作用抑制肝癌，尤其是miR-145/miR-21 介导的Smad 磷酸化［26］。牛学敏等［27］发现以黄芪、丹参为主的益气活血方作用于CCl4诱导的肝纤维化模型大鼠时，能调节第10 号染色体缺失性磷酸酶张力蛋白同原物基因（PTEN）表达，抑制促肝纤维化基因TGF-β 的表达。在临床中，黄芪、丹参联合常规护肝药常被用来治疗血吸虫病肝纤维化，降低血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原和层黏连蛋白水平，改善肝硬化门静脉高压，其治疗效果明显优于单纯使用常规护肝药［28］。

2.5 修复骨骼肌损伤

骨骼肌损伤是运动医学中的常见病，主要表现为钝挫伤或牵拉伤，少数为撕裂伤。在急性骨骼肌钝挫伤修复过程中，黄芪、丹参能有效促进Ⅱb型肌球蛋白重链表达，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原表达。黄芪、丹参联合应用可能通过抑制细胞凋亡，抑制蛋白降解通路，延缓总蛋白降解速度，从而延缓大鼠失神经骨骼肌萎缩［29］。黄芪、丹参中活性成分黄芪皂苷和丹参酮ⅡA 对骨骼肌损伤后氧化应激损伤有一定的恢复作用，可以清除氧自由基，减少脂质过氧化，其中丹参酮ⅡA 占主导作用［30］；VEGF、碱性成纤维生长因子（bFGF）、HGF 及胰岛素样生长因子（IGF-1）同样也参与其对骨骼肌的修复［31］。

2.6 提高胎盘血供分子

王若光等［32］研究发现黄芪、丹参药对中的成分黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、丹参酮、丹参醌、丹参酸，通过抑制一氧化氮合成阻滞大鼠胎盘免疫病理损伤，调节bcl-2/Bax 表达变化而影响细胞调亡，改善胎盘及子宫螺旋小动脉病理损伤，提高胎盘滋养细胞活力和绒毛生成，提高胎盘血液供应，达到防治妊娠高血压综合征、胎儿宫内生长迟缓的目的。黄芪、丹参药对通过抑制胎盘滋养细胞MMP-9 的表达，阻抑蜕膜崩解，进而有利于胎盘滋养细胞侵入及妊娠维持。在临床应用中，黄芪、丹参对妊娠高血压疾病（PIH）患者有明显的治疗作用，能抑制患者外周血IL-12 分泌，使Th1/Th2平衡从Th1 优势向Th2 优势漂移，从而纠正Th1/Th2 细胞因子比例失调，改善母儿结局［33］。

2.7 其 他

除此之外，黄芪、丹参对急性肺损伤具有防治作用，能降低肺系指数、肺通透指数、肺泡损伤数比值，修复肺组织病变［34］；能改善糖尿病肾病大鼠肾脏线粒体3 态呼吸速率和呼吸控制率（RCR），改善呼吸功能，调节大鼠血糖、血尿素氮、血清肌酐和尿蛋白等［35］。黄芪、丹参对机体的代谢也具有调节作用，能降低高血脂大鼠TC、TG 和LDL-C水平，通过影响脂蛋白、载脂蛋白合成和代谢过程调节血脂紊乱，防止动脉粥样硬化［36］。

综上所述，黄芪、丹参药对主要作用通路包括：①与炎症和凋亡相关的NF-кB 信号通路的调节：NF-кB 是重要的核转录因子，参与机体免疫应答、炎症反应、细胞增殖、细胞分化及凋亡等过程，黄芪、丹参药对通过作用于NO、TNF-α、IL-6、IL-12 炎症因子，Bcl-2、Bax 凋亡基因，以及α-SMA 蛋白的表达等，作用于NF-кB 信号通路，对机体进行修复。②TGF-β/Smad 信号通路：TGF-β 超家族在细胞生长、增殖、分化、免疫中具有重要作用，TGF-β/Smad 途径是TGF-β 发挥作用的最常见途径，黄芪、丹参药对可以激活Smad 蛋白家族，通过抑制肝状细胞胶原分泌及细胞活化等改善纤维化进程。③Wnt 信号转导通路和JAK/ATAT 通路：黄芪、丹参药对可激活通路中的相关蛋白，对肝肾纤维化起重要调控，但具体的作用机制还未被揭示。这些结果证实了黄芪、丹参药对多途径、多靶点的作用模式。网络药理学研究也表明黄芪、丹参药对中14个活性成分可显著作用于机体63 个靶点蛋白和69条通路［37］。但鉴于中药多成分的复杂性，药对配伍对各种机制的整体调控方式，还有待进一步探讨。

3 临床应用

黄芪在临床中主要应用于脑血管疾病、肺心病、肝肾疾病、呼吸道感染等；丹参在临床上的应用日趋广泛，具有耐缺氧和减轻心、脑缺血性损伤的作用，还有镇静、抗微生物、促进骨折和皮肤愈合等作用。黄芪和丹参联合应用在心脑、肝肾、儿科、疾病等方面都有显著的疗效［38］。临床数据显示，黄芪丹参注射液联合应用抗病毒药物治疗小儿急性病毒性心肌炎，总有效率达98.24%［39］。黄芪丹参注射液联用对早期糖尿病肾病的疗效同样显著，使用黄芪和丹参注射液联用常规治疗的患者血脂和微循环明显改善，尿白蛋白的排泄率降低，减轻了早期糖尿病肾病患者的肾损害［40］。

4 展 望

黄芪与丹参药对广泛应用于临床实践中，有着较为突出的药用价值。目前关于此药对的研究依然处于初始阶段，缺乏系统深入的研究。第一，在药对的起源方面，鲜有关于该药对的历史沿革或含有该药对的经典名方的文献记载。第二，在药效物质基础方面，黄芪和丹参中的化学成分均有较深入的研究，但其联合应用的化学成分及药效研究还较为浅显，对其配伍比例的研究尚未全面深入，在传统中药药效与现代药理作用的转化方面还存在一定的差距，黄芪、丹参药对的真实药用价值还未被科学阐释。