抗CD38单克隆抗体:复发难治性系统性轻链型淀粉样变性患者的福音

黄湘华 刘志红

系统性轻链(AL)型淀粉样变性是由异常单克隆免疫球蛋白轻链形成淀粉样蛋白,沉积于组织器官,进而造成组织结构损伤、器官功能障碍的系统性疾病[1]。从异常单克隆免疫球蛋白轻链的来源看,大部分都是浆细胞所产生,来源于淋巴细胞的仅占2%[2],故针对异常克隆性浆细胞的治疗是AL型淀粉样变性治疗的主要方式之一。目前,自体外周血干细胞移植(ASCT)和基于硼替佐米的化疗方案是初治AL型淀粉样变性的主要一线选择。联合硼替佐米于移植前诱导及移植后的巩固治疗,可使60%患者获得血液学完全缓解率[3],且取得完全缓解的患者中超过50%总生存期超过15年[4]。对于不适合移植的初治AL型淀粉样变性患者,硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松(CyBorD)的方案也有一定的疗效,在一项纳入915例患者的大型回顾性研究中[5],CyBorD方案的总体血液学反应率为65%,其中完全缓解率(CR)25%;非常好的部分缓解率(VGPR)24%,33%的患者获得心脏反应,15%的患者获得肾脏反应。

虽然上述疗法对初治AL型淀粉样变性患者取得了较好的临床疗效,但复发难治性AL型淀粉样变性患者的治疗仍是困扰临床的难题。目前,免疫调节剂用于复发难治性AL型淀粉样变性的治疗,但临床疗效并不理想。在多项来那度胺联合地塞米松治疗复发难治性AL型淀粉样变性的前瞻性或回顾性研究中,患者总体的血液学反应率在38%～61%,但其中获得CR的比例低于10%。另一项研究综合分析了3项免疫调节剂治疗AL型淀粉样变性的Ⅱ期临床研究结果,其中64例复发难治患者中仅有14%获得了大于或等于VGPR的疗效[6]。此外,第二代口服剂型蛋白酶体抑制剂伊沙佐米也是复发难治性AL型淀粉样变性患者的选择方案之一。在一项小型的Ⅱ期临床试验中,伊沙佐米治疗复发难治性AL型淀粉样变性的总体血液学反应率为52%,其中10%的受试者达到CR[7]。后续的一项Ⅲ期临床研究对比了伊沙佐米联合地塞米松(ID)的方案与医生选择的其他方案(主要为含来那度胺和美法仑的方案)之间的差别,主要研究终点为血液学缓解率,实验组与对照组分别为53%和51%,CR率分别为26%和18%,研究结果表明ID方案对复发难治性AL型淀粉样变性患者有一定的效果,但与其他方案相比并无优势。由此可见,尽管目前复发难治性AL型淀粉样变性治疗有一些可供选择的治疗方法,但疗效仍差强人意。

近年来,抗浆细胞治疗的新药相继问世,给AL型淀粉样变性患者也带来了更多的治疗选择,其中最备受瞩目的药物应属以达雷妥尤单抗为代表的抗CD38单克隆抗体制剂。国外的研究数据显示达雷妥尤单抗在复发难治性AL型淀粉样变性患者中有良好的疗效和安全性。综合目前的临床研究数据,达雷妥尤单抗治疗复发难治的AL型淀粉样变性患者可取得80%左右的血液学缓解率,其中CR率可达40%左右,且中位血液学反应时间约在1月。从安全性看,达雷妥尤单抗治疗主要不良反应为输注相关反应和感染,绝大部分患者都可耐受治疗[8]。从这些数据看,达雷妥尤单抗有可能成为复发难治性AL型淀粉样变性患者的更优选择,但国内的相关研究较少,我国复发难治性AL型淀粉样变性患者使用达雷妥尤单抗的疗效及安全性仍有待验证。

本期《肾脏病与透析肾移植杂志》刊登了两篇有关达雷妥尤单抗治疗复发难治性AL型淀粉样变性的研究,均来自国家肾脏疾病临床医学研究中心。郭锦洲等[9]对一例复发难治的AL型淀粉样变性患者进行了观察报道,患者虽经硼替佐米联合地塞米松(BD)方案和ASCT治疗,仍出现病情反复复发,血液学进展,后改为达雷妥尤单抗联合地塞米松(DD)方案治疗,1疗程后达到CR。随访3月,血液学持续CR。任贵生等[10]总结了19例复发难治性AL型淀粉样变性患者接受达雷妥尤单抗治疗的疗效,在可评估患者中83.3%的患者取得血液学反应,其中33.3%的患者为完全缓解。57.9%的患者在接受第1次达雷妥尤单抗治疗后血游离轻链差值即下降至<10 mg/L。其中52.6%的患者出现1级输注相关的不良反应,经对症治疗后好转,无患者因上述输注反应中止治疗。非输注相关不良反应包括中性粒细胞减少、感染、发热。研究表明达雷妥尤单抗治疗复发难治性AL型淀粉样变性患者,血液学缓解率高,不良反应少,但长期疗效和安全性有待进一步观察。虽然任贵生等[10]的研究样本量较少,随访的时间也不长,但还是为我们展示了达雷妥尤单抗对复发难治性AL型淀粉样变性患者的疗效及安全性,值得临床医生关注和开展更多更好的临床试验给予研究验证。

综上所述,达雷妥尤单抗用于复发难治性AL型淀粉样变性患者治疗可使大部分患者获得较快速的血液学缓解,且患者耐受性好。目前,达雷妥尤单抗在国内AL型淀粉样变性患者中的应用仍处于起步阶段,临床仍有较多的问题有待解决。譬如达雷妥尤单抗的最佳剂量及疗程?达雷妥尤单抗如何与现有治疗方案联合?达雷妥尤单抗能否改善严重心脏受累患者的预后等。我们希望在这些问题驱动下,更有针对性地开展临床试验和机制研究,进一步提高AL型淀粉样变性患者的治疗效果和远期预后。