生物制剂在狼疮性肾炎治疗中的应用

陈 崴 夏 茜

过去的几十年,糖皮质激素及免疫抑制剂的应用显著改善了系统性红斑狼疮(SLE)及狼疮性肾炎(LN)患者的预后。但传统治疗的方案在疗效及副作用方面仍存在着较大的未被满足的治疗需求。近年来,随着对疾病发病机制的研究不断深入,新型的潜在疾病治疗靶点被逐渐认识和发现。一批选择性干预特定靶点的生物制剂陆续被研发及应用在SLE、LN患者中,为未来进一步改善患者的预后和减少副作用提供了新的思路和希望。笔者所在单位参与了贝利尤单抗、阿巴西普等新型生物制剂治疗LN的Ⅲ期临床研究,并在传统治疗效果不佳的难治性LN患者中应用了利妥昔单抗及贝利尤单抗治疗方案,取得了较好的疗效和安全性。

利妥昔单抗(RTX)

RTX是一种人鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原CD20 结合。针对CD20的单抗可通过激活补体、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用、诱导细胞凋亡等途径耗竭B细胞。RTX治疗LN的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(LUNAR),是一项阴性结果的研究,并未能在其样本量及方案设计的条件下,证明糖皮质激素及吗替麦考酚酯的标准治疗基础上加用RTX在主要终点上有更好的疗效。值得我们注意的是,阴性结果的研究并不意味着失败的治疗药物。目前认为LUNAR研究阴性结果的可能原因可能是联合治疗的标准方案已足够强,其中包括大剂量糖皮质激素及高剂量的吗替麦考酚酯。这个方案基础上增加RTX对于病情程度不重的LN患者,很难在有限的样本量内达到有统计学意义的差异;研究预估的组间差异是23%,实际的组间差异是11%,研究估算的样本量不足以实现统计学显著性的差异。

一些针对难治性SLE及LN患者的观察性研究显示RTX对这部分患者有较好的疗效,能改善患者的疾病活动、提高缓解率和减少复发等。一项纳入300例RTX治疗难治性LN的荟萃分析显示,74%的难治性LN使用RTX治疗后能获得完全或部分缓解。KDIGO指南也建议RTX用于LN的治疗。笔者单位使用RTX治疗难治性LN,取得了较好的临床疗效及安全性经验。RTX使用总体安全性较好,用药过程需高度关注过敏反应,特别是首次用药;长期用药过程需要关注感染的风险。在RTX用药前使用地塞米松等预防过敏,缓慢逐渐增加输注速度,输注过程中的严重过敏反应较为少见。用药前及整个治疗过程中需严密评估患者感染风险,特别是巨细胞病毒肺炎、乙型病毒性肝炎、结核等风险。目前推荐的RTX的给药方法主要有2种:第1、15天各使用1 000 mg;每周1次,每次剂量375 mg/m2,连续4周,后续治疗可根据临床疗效及监测外周血B细胞计数给予调整给药方案。

贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种重组单克隆抗体,与可溶性B细胞活化因子(BAFF)结合,阻止BAFF与其受体结合发挥其生物学活性,从而有效抑制B细胞异常增殖。在针对SLE患者的多项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究BLISS-52、BLISS-76及BLISS-东北亚研究中,已证实贝利尤单抗的治疗反应高于安慰剂,总体不良反应与安慰剂相当。基于上述的循证依据,贝利尤单抗成为FDA获批的首个治疗SLE的生物制剂。笔者单位参与了针对LN患者的BLISS-LN研究,并作为中国地区15个研究单位的牵头单位。该研究在全球共纳入448例成年活动性LN患者,随机分为10 mg/kg贝利尤单抗+标准治疗组或安慰剂+标准治疗组,受试者于第 0(基线)、14、28天以及此后每28天使用贝利尤单抗,用药100周,第104周进行双盲治疗期的最终评价。标准治疗为大剂量皮质类固醇(HDCS)+环磷酰胺或HDCS+吗替麦考酚酯诱导治疗,随后予以硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯维持治疗。研究结果显示104周的主要疗效肾脏应答[估算的肾小球滤过率(eGFR)与患者复发前相比,降低不超过20%或≥60 ml/(min·1.73 m2)且尿蛋白肌酐比值≤0.7]及完全肾脏应答(eGFR与复发前相比,下降幅度≤10%, 或在正常范围内且尿蛋白肌酐比值≤0.5)贝利尤单抗组均显著高于安慰剂对照组(43.0%vs32.3%,P=0.0311),且不良反应无明显差异。BLISS-LN研究是迄今为止全球规模的LN研究,证实了在标准治疗的基础上贝利尤单抗对比安慰剂在104周能达到并维持更高的主要疗效肾脏应答和完全缓解比例;贝利尤单抗的安全性与标准治疗方案相当;特别是研究方案中设定了持续快速减量的皮质类固醇用药,贝利尤单抗联合标准治疗方案仍能改善患者肾脏的预后,值得关注。这意味着,有望可以减少LN患者皮质类固醇相关的毒副作用。BLISS-LN研究是一项阳性结果的研究,52周及104周时组间的治疗反应差异约为10%,数值上类似LUNAR研究的结果,但本项研究样本量足够大,结果显示统计学差异显著。

阿巴西普

阿巴西普是一种细胞毒性T细胞 抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA4)和IgGl的融合蛋白,其可结合B7分子而抑制T细胞的激活。一项纳入了298例LN患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究,在激素和霉酚酸酯标准治疗的同时,随机给予阿巴西普(高剂量)、阿巴西普(低剂量)、安慰剂,52周时,三组患者临床完全缓解率及严重不良反应均无统计学差异。另一项在标准治疗(激素、环磷酰胺诱导治疗,小剂量激素、硫唑嘌呤维持治疗)的基础上,随机给予阿巴西普或安慰剂的ACCESS研究纳入了137例LN患者,该研究仍未显示阿巴西普联合标准治疗能使LN患者获益。笔者单位参与了一项更大样本的在活动性Ⅲ型或Ⅳ型狼疮性肾炎受试者中于吗替麦考酚酯和糖皮质激素治疗基础上评估应用阿巴西普或安慰剂治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(IM101-291,NCT01714817),该研究同样发现在吗替麦考酚酯和糖皮质激素治疗基础上联合使用阿巴西普较安慰剂的临床完全缓解率无显著差异,该研究初步结果已经在“clinicaltrials.gov”网站公布,但具体结果的总结文章尚未见发表。

其他

其他尚在临床试验阶段的生物制剂还包括:CD20的单抗奥滨尤妥珠单抗以及奥瑞珠单抗、CD19的单抗XmAb5871、BAFF的抑制剂tabalumab以及Blisibimod等。另外还有临床研究探索生物制剂的序贯使用方案,比如序贯使用利妥昔单抗及贝利尤单抗治疗LN等。

生物制剂在LN中的应用和发展方兴未艾。LN治疗的目标是获得更好的器官保护,减少复发,降低副反应,最终提高患者生存和生活质量。目前的循证证据是,在LN标准治疗的基础上,仅有贝利尤单抗在RCT研究中证实可以显著提高患者的主要疗效肾脏应答,可能更有利于患者皮质类固醇的减量。利妥昔单抗对难治性LN具有一定的疗效。还有更多的新型生物制剂的应用疗效值得期待。临床工作者也需要理性地认识生物制剂临床试验为我们带来的启示和思考。一项研究的结果是否达到阳性,由实验设计、样本量、纳入患者人群、终点定义、联合背景药物方案、随访时间等多方面因素共同决定。如何在临床工作中,识别适合生物制剂治疗的患者亚群,合理规范使用生物制剂,减少联合免疫抑制剂皮质类固醇的方案等,这些问题都需要在进一步的临床实践和研究工作中探索。