浅谈应用利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎的体会

李 晓

狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)患者常采用肾上腺糖皮质激素与环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)等免疫抑制剂的联合治疗,显著改善预后。但LN患者仍然面临完全缓解率低、维持期复发率高、长期大剂量使用糖皮质激素和免疫抑制剂导致各种不良反应如感染、肝功能损害、影响生育等诸多问题。随着对LN发病机制的深入研究和现代生物技术的发展,针对特定靶点的免疫治疗成为可能。近年来,我科在采用RTX抗治疗LN中积累了一定经验,在此和大家分享探讨。

RTX用于LN的适应证

RTX是一种人/鼠源性抗CD20单克隆抗体。CD20表达于B淋巴细胞表面,在其活化、增殖和分化的各个阶段起着重要作用。针对CD20的单抗可通过与CD20分子结合诱导B淋巴细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用等途径耗竭LN患者体内异常增生的B淋巴细胞。

关于RTX在LN的疗效尚存在争议。以著名的LUNAR研究(the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study)为代表的随机对照研究,未能证实在激素联合MMF的基础上加用RTX可使活动增殖性LN患者额外获益。但是一些真实世界研究显示,RTX使部分难治性LN患者达到部分缓解甚或完全缓解。

我科主要采用RTX治疗难治性LN和部分为避免CTX等药物副作用的初发LN患者。

难治性LN难治性LN指曾使用两种或以上传统免疫抑制剂(CTX、MMF、环孢素或他克莫司)正规诱导治疗6～9月未能缓解,或缓解后反复复发的LN。我科20例难治性LN患者(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型)至少完成一个疗程RTX治疗并已随访15个月以上,总体缓解率为70%,其中35%达到完全缓解。大部分难治性LN患者在使用RTX的同时,仍联合使用激素和免疫抑制剂(MMF或他克莫司等)。多数患者在完成RTX一个疗程后较短时间内激素减至15 mg/d以下,部分患者停用免疫抑制剂。其中2例CKD 4期的患者用RTX治疗后虽有部分缓解但未能延缓肾功能恶化，进展至终末期肾病。我们的观察提示RTX可使部分难治性LN患者得到缓解,并减少激素、免疫抑制剂的使用量,但不能改善肾功能不全LN患者的肾脏预后,合适的治疗时机仍需探讨。

部分初发LN 我科初发LN患者(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型),15例采用激素联合RTX治疗(未用免疫抑制剂)、18例采用激素联合CTX治疗,平均随访12个月。研究发现两组的总体缓解率和完全缓解率无显著差异,但RTX组较对照组的激素起始用量小(平均30 mg/d)、减量快、发生不良反应少,其中12例患者RTX治疗完成后亦未加用免疫抑制剂。因此,对于年轻未育、或有糖尿病、慢性肝病等基础疾病的初发LN患者,为避免CTX对生育影响、肝损、或他克莫司对血糖影响等副作用,RTX可作为诱导治疗方案的一种选择。

用药方案

目前尚缺乏的RTX治疗LN统一方案,文献报道以下两种方案较多:每次375 mg/m2体表面积,1周1次,共4次;1g/次,每2周1次,共2次。我科采用改良方案为:每次375 mg/m2体表面积,每2周 1次,4次为1个疗程。此方案的疗效及安全性均较为理想。究竟何种方案最佳尚有待于更多大型临床研究进行探索。

我们发现,无论难治性LN还是初发LN，在完成RTX一个疗程时B淋巴细胞CD19降为0,多数患者在约12个月后CD19水平恢复,此时复发风险增大,需追加1～2次RTX治疗，疾病活动可再次得到控制。患者复发风险可能与B淋巴细胞的清除、重建有关。故随访中应注意观察CD19水平变化。

不良反应及用药注意事项

RTX治疗LN的不良反应常见于输注过程中,主要表现为过敏样反应,如皮疹、头晕,偶见支气管痉挛、低血压等。从远期观察来看,RTX使用后出现的不良事件大致分为感染性与非感染性。感染以呼吸道最多见(包括间质性肺炎),其次为消化道,病原体可为病毒、细菌或真菌。非感染性不良反应有淋巴细胞减少、血清免疫球蛋白降低、心过速/过缓等。目前尚未见其直接与肾毒性相关的报道。

我科采用RTX治疗LN患者较少出现输液反应,与每次治疗前充分的预防过敏措施有关,包括静脉推注甲泼尼龙40 mg,口服日夜百服宁1片、氯雷他定或西替利嗪1片。此外,在使用RTX前应严格筛查是否存在各种细菌、病毒感染,凡有活动性病毒性肝炎、结核、艾滋病、新发肿瘤者不宜使用RTX,若患者存在细菌或病毒的轻微感染,则须待感染完全控制后再予RTX治疗。因此我科RTX治疗的LN患者未观察到严重感染等不良反应。

综合文献报道及我科临床实践,利妥昔单抗在难治性LN和部分初发LN的诱导缓解、长期维持稳定、减少激素和免疫抑制剂用量等方面均有其优势,且安全性好。但RTX是否可成为LN的一线治疗仍缺乏确切证据,RTX与贝利尤单抗序贯治疗LN是否有更好的疗效，均有待于开展大型多中心随机对照研究和真实世界研究进一步探讨。