脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血:全新途径,全新挑战

郝传明 李 菁

贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症。上世纪80年代,人促红细胞生成素( EPO)基因被克隆[1]。随后,各种促红细胞生成素刺激剂(ESA)被研发,ESA和铁剂成为治疗CKD患者贫血的主要手段。随着对于机体细胞感受氧变化及适应性反应的相关研究不断深入,以低氧诱导因子脯氨酰羟化酶为靶点的新药——低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)成为治疗肾性贫血的全新途径。

目前,多种HIF-PHI的临床试验正在全球范围内开展,数十项HIF-PHI临床研究结果亦被陆续发表。罗沙司他(roxadustat)作为较早被研发的HIF-PHI之一,在中国率先完成3期临床试验并被批准上市用于治疗透析依赖和非透析依赖的慢性肾脏病引起的贫血。在中国完成的3期临床试验显示,在非透析患者中,罗沙司他组的患者在服药8周后血红蛋白水平较基线增加,而安慰剂组患者的血红蛋白水平较基线减少,两组间具有显著差异[2];在维持透析(包括血液透析和腹膜透析)的患者中,使用罗沙司他与依泊汀α相比在升血红蛋白方面具有非劣效性[3]。此外,临床试验亦表明daprodustat,vadadustat,enarodustat,molidustat,desidustat等HIF-PHI均可以有效升高CKD患者的血红蛋白。

中国成为全球范围内第一个应用HIF-PHI治疗肾性贫血的国家,中国医生治疗肾性贫血多了一项新选择,然而在临床实践当中仍存在一些有待探索的问题,例如HIF-PHI的长期安全性,HIF-PHI对于ESA低反应性患者疗效,HIF-PHI对于铁、血压、糖脂代谢的作用等。

本期杂志刊登了三篇关于HIF-PHI的回顾性研究。成水芹等[4]回顾性分析了罗沙司他在腹膜透析患者中治疗肾性贫血的有效性及安全性。随访一年的结果显示,罗沙司他可以有效治疗腹膜透析患者的肾性贫血,罗沙司他组血压升高发生率低于对照组。该研究同时显示罗沙司他组的总铁结合力高于对照组、铁蛋白低于对照组,罗沙司他组患者的血红蛋白在高C反应蛋白(CRP)组与正常CRP组间无显著差异。

董建华等[5]回顾性分析了22例ESA低反应性的维持性血液透析患者应用罗沙司他治疗3个月后血红蛋白的变化,其中17例(77.2%)患者血红蛋白≥110 g/L以上,5例患者肾性贫血未改善。孙凌霜等[6]回顾性分析了73例高ESA用量但血红蛋白不达标的维持性血液透析患者应用罗沙司他治疗后血红蛋白的变化,治疗8周后血红蛋白超过100 g/L的比例为50%,治疗4周至32周后,平均血红蛋白水平均较治疗前显著升高。这两项研究初步提示,罗沙司他可能有助于改善ESA低反应性患者的贫血状态。需要注意的是,这两项研究纳入的部分患者在罗沙司他治疗前存在不同程度的铁缺乏和炎症状态,在罗沙司他治疗期间的铁剂使用情况未做详细阐述。

ESA低反应性贫血是肾性贫血的治疗难点,对ESA反应性低的患者需要接受高剂量ESA,甚至仍不能使血红蛋白达标。研究显示大剂量ESA与不良预后相关[7-8]。HIF-PHI通过激活HIF,从多个方面综合调控红细胞的增生。动物实验显示十二指肠色素B(duodenal cytochrome B, Dcyt B)、二价金属离子转运体1(divalent metal transporter 1, DMT1)、铁转运子(FPN)、转铁蛋白、转铁蛋白受体等铁吸收与转运相关蛋白的基因均是HIF的靶基因,稳定HIF可以促进这些基因的转录,有效增加铁的吸收[9-10]。多项临床试验及荟萃分析均发现,HIF-PHI可使转铁蛋白增加、铁调素降低。转铁蛋白增加有助于铁的转运和利用,铁调素降低有助于铁从细胞内释放到细胞外从而改善功能性缺铁[11]。炎症是ESA低反应性的另一主要原因。在中国进行的透析患者的3期临床试验显示,在应用罗沙司他的患者中,罗沙司他的用量和血红蛋白水平在高CRP组与正常CRP组间均无显著差异,而在应用ESA的患者中,高CRP患者即使应用高剂量ESA,其血红蛋白水平仍低于正常CRP的患者[3]。董建华等[5]和孙凌霜等[6]的初步研究为我们提供直接临床证据,支持HIF-PHI可成为ESA低反应性患者一个选择,也支持进行随机对照试验探讨HIF-PHI对于ESA低反应性贫血的确切疗效。

在应用罗沙司他等HIF-PHI治疗肾性贫血时应该意识到,与ESA只作用于表达EPO受体的细胞不同,HIF-PHI作用于多种细胞,调控多个靶基因的表达,包括EPO基因和与红细胞生成相关一系列基因,但也包括如血管内皮生长因子等与红细胞生成无关但有其他功能的基因。因此,HIF-PHI可能带来ESA所不具备的获益,但也需要谨慎观察其长期的安全性。