达格列净在心力衰竭中的应用及作用机制的研究进展

刘瑶，金立军

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是全球死亡和疾病负担的主要病因，其中心力衰竭（heart failure，HF）是CVD防控的最后“战场”，目前HF已影响到全球约6 400万人［1-2］。HF可分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［3］。近年来尽管抗HF药物不断更新，但HF患者的住院率和死亡率仍居高不下，因此迫切需要寻找新的治疗靶点以改善HF患者的预后。糖尿病是HF的独立危险因素，糖尿病患者HF发生风险是正常健康人群的2～5倍，约45%的HF患者合并糖尿病［4］。2017年，达格列净作为降糖药在中国上市［5］，但在后续钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium glucose co-transporter，SGLT）-2抑制剂心血管结局研究（cardiovascular outcomes，CVOT）中发现，达格列净对HF患者具有明显的心血管获益［6-7］。目前研究表明，达格列净除具有降糖作用外，还具有渗透性利尿、降压、抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢、改善心肌稳态等多重作用，可降低HF患者心血管死亡及HF再住院风险并保护肾脏功能［8］。2021年2月，达格列净HF治疗适应证在中国获批［9］。本文主要综述了达格列净在HF患者中的应用及作用机制，以期为达格列净在HF患者中的应用提供证据支持。

1 达格列净的药理学作用

1835年，法国化学家从苹果树根中提取出一种名为根皮苷的物质，后被证实其是一种非选择性SGLT抑制剂，主要作用于肾小管的SGLT-2和SGLT-1［10］。SGLT-2主要分布于肾脏近曲小管，生理情况下其可介导肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收。达格列净是SGLT-2抑制剂的代表药物之一，其可通过抑制SGLT-2而降低病理性升高的肾糖阈，抑制葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，进而达到降低血糖的目的［11］。

2 达格列净在糖尿病合并HF患者中的获益

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）可发展为HFrEF和HFpEF两种HF类型，其重要机制是T2DM通过产生晚期糖基化终产物并作用、激活特定受体，从而引发氧化应激及心肌炎症反应，而氧化应激和心肌炎症反应又可导致心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍，从而引起左心室收缩功能障碍。其次，T2DM患者冠状动脉脂质含量较高，巨噬细胞浸润较多，斑块破裂风险升高，导致患者心肌梗死发生风险增加。再者，晚期糖基化终产物还可以导致心肌纤维化，冠状动脉微血管病变，进而导致左心室重构和舒张功能障碍［12］。

T2DM和HF密切相关，故临床医生在关注降糖药的降糖效果外，还应关注降糖药对心血管结局的影响。2008年，美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定，新型降糖药必须进行CVOT。DECLARE-TIMI 58研究［6］是迄今为止规模最大的SGLT-2抑制剂CVOT，该研究包括33个国家的17 000多例患者，是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，结果显示，与安慰剂相比，达格列净可有效降低心血管死亡或心力衰竭住院风险〔HR=0.83，95%CI（0.73，0.95），P=0.005〕；但该研究对象是已确诊的心血管疾病或伴有心血管疾病危险因素的T2DM患者，故达格列净治疗HF患者的获益情况尚需要进一步探索。

3 达格列净在HF患者中的应用

3.1 达格列净在HFrEF患者中的应用 2019年完成的DAPA-HF研究［7］是首个针对HFrEF患者采用SGLT-2抑制剂治疗的研究，该研究是一项由20个国家410个中心参与的随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验，共包括4 744例HFrEF患者，分别给予达格列净10 mg/d或安慰剂治疗，结果显示，在HF标准治疗基础上增加达格列净可有效降低HFrEF患者心血管死亡风险〔HR=0.82，95%CI（0.69，0.98），P=0.03〕和HF恶化风险〔HR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.001〕，伴或不伴糖尿病患者中上述获益均存在；全因死亡风险降低17%〔HR=0.83，95%CI（0.71，0.97），P=0.002 2〕，证实了达格列净可有效改善HFrEF患者临床结局，并揭示了达格列净治疗HF的获益机制并非是拮抗T2DM对心肌细胞的糖脂毒性［13］。

《2021 ACC优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》［14］和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》［15］均将SGLT-2抑制剂纳入HFrEF一线治疗药物，并开启了血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockage，ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT-2抑制剂新四联疗法治疗HFrEF的“四驾马车”时代。2021年3月，MCMURRAY等［16］提出治疗HFrEF的新流程，即患者经利尿剂治疗达到临床等量体液后可以启动这一治疗流程：第一步，同时使用β-受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂；第二步，1～2周内，若患者血压可耐受，加用ARNI；第三步，1～2周内，若患者血钾水平正常且无严重肾功能损伤，加用醛固酮受体拮抗剂。需要强调的是，治疗流程的排序应遵循以下几个原则：第一，每种类别药物的获益与其他类别药物的获益无关。第二，基础药物以小剂量起始可有效降低患者死亡率和住院率；但达格列净的起始剂量与目标剂量相同，均为10 mg/次、1次/d。第三，增加的新药物获益应大于现有药物滴定剂量的获益。第四，正确的治疗流程排序可以提高患者的安全性和耐受性。第五，开始治疗后的30 d内可以看到获益情况，故应在4周内逐步完成治疗流程。

在中国，城市HF患者的住院费用占HF患者总住院费用的66%［17］。因此，对于已接受HF标准治疗的HFrEF患者，除考虑治疗效果外，经济效益也是医疗决策的考虑因素。国内学者YAO等［18］以一名65岁的HFrEF患者为基本案例建立马尔可夫模型，建模时间超过15年，评估了添加达格列净的成本、质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）和增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），结果表明，与HF标准治疗相比，HF标准治疗+达格列净（10 mg/次，1次/d）是一种非常具有成本效益的策略，若HFrEF患者预期寿命长且依从性良好，可能会从达格列净治疗中获益更大。

3.2 达格列净在HFpEF患者中的应用 HFpEF又称为舒张性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）。HFpEF占所有HF患者的50%以上，且近年来其患病率仍在持续升高［19-20］。2020年，HFpEF和HFrEF的相对患病率分别为69%、31%，可见HFpFF已成为最常见的HF类型［21］。

HFpEF患者通常伴有不同程度的心肌结构、心肌细胞改变，包括心肌细胞肥大、纤维化和炎症，影响左心室舒张功能，从而引起左心室舒张末期压力升高和劳力性呼吸困难［22-23］。近年来，慢性系统性炎症或代谢紊乱引起的心外膜脂肪组织炎症逐渐受到关注，而促进心外膜脂肪组织聚积或炎症反应可增加HFpEF发生风险，故心外膜脂肪组织可能成为干预HFpEF的重要靶点［24-25］。研究表明，达格列净可减轻患者体质量，其中60%～70%是脂肪组织，主要包括内脏组织和皮下组织［26］，进而可以减少心外膜脂肪组织的聚集和炎症，故达格列净可能成为治疗HFpEF的新型药物。

既往研究表明，HFpEF患者使用神经激素调节剂治疗时，存在随左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）升高治疗效果下降的情况［27］。2021年，ARNI成为第1个被美国FDA批准用于治疗HFpEF的药物，但目前中国尚无特定药物被批准用于治疗HFpEF。达格列净独特的作用机制及DECLARE-TIMI 58研究［6］和DAPA-CKD研究［28］结果表明，达格列净可能对HFpEF患者产生有益影响。正在进行的DELIVER试验［29］是一项国际、多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，主要评估达格列净10 mg/d与安慰剂对HFpEF患者的影响，其主要结局指标是心血管死亡和HF再住院或紧急HF就诊，期待研究结果的公布能给HFpEF患者的治疗提供新的证据。

4 达格列净的心血管获益机制

目前，达格列净的心血管获益机制尚未完全阐明，可能有多种机制参与。最初有研究者认为，达格列净可通过促进葡萄糖排泄而降低血糖，从而降低葡萄糖毒性对心脏的影响，进而降低HF发生风险［30］。但DAPA-HF研究［7］表明，达格列净的心血管获益与血糖降低无关，提示达格列净还有独立于降糖作用的机制。LYTVYN等［31］认为，达格列净的渗透性利尿作用可使血压和血容量降低，从而降低心脏前、后负荷，减轻心室重塑。T2DM或HF患者常存在脂肪酸氧化失调、葡萄糖摄取或氧化受损，此时机体主要依赖酮体功能。而达格列净可增加肝脏酮体的合成，提高心肌能量代谢效率，进而有助于改善心脏功能［32］；同时，酮体还参与表观遗传和细胞信号传导，并具有抗氧化和抗炎特性。氧化应激和炎症均是导致糖尿病心肌病和HF病理生理学改变的重要过程［33-34］。UTHMAN等［35］研究证实，达格列净能抑制小鼠心肌细胞Na+-H+交换蛋白，导致胞质内Na+、Ca2+浓度降低，从而使线粒体中Ca2+浓度升高，改善心肌收缩功能。同时，SHI等［36］通过建立压力超负荷诱导的大鼠HF模型发现，达格列净可改善大鼠心脏收缩功能，抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡。以高血压和高脂血症为特征的HFpEF猪模型实验结果表明，达格列净可有效降低猪血浆肾上腺髓质激素水平及主动脉组织的交感神经张力，进而抑制炎症反应和NO-cGMP-PKG信号通路激活，逆转左心室向心性肥厚［37］。

综上，达格列净不仅具有渗透性利尿、降压、减轻心室重构及改善心肌能量代谢、心肌细胞稳态等作用，还具有减重、减少巨噬细胞浸润、稳定斑块、改善动脉僵硬度等作用，上述作用均对心血管有益。但达格列净心血管获益的确切机制尚未明确，相信随着研究的不断深入，新的作用机制将被揭示。

5 达格列净的安全性

2021年2月，达格列净HF治疗适应证在中国获批［9］，无论患者是否合并T2DM，如确诊为HFrEF均可使用达格列净，以降低心血管死亡及HF再住院风险。目前的研究表明，达格列净具有良好的安全性和耐受性：达格列净可延缓HF及肾脏疾病进展，减少尿蛋白，降低肾脏复合终点事件发生率［28，38］。达格列净的主要不良反应有血容量不足、糖尿病患者酮症酸中毒、脓毒症和肾盂肾炎，其与胰岛素和胰岛素促泌剂合用还可引发低血糖、会阴坏死性筋膜炎和生殖器真菌感染［39］。但上述不良反应发生风险较低，且可以有效预防。一项包括13个安慰剂对照试验的安全性数据的汇总分析结果显示，采用达格列净与安慰剂治疗的T2DM患者严重不良事件总发生率相似，包括低血糖、容量消耗、骨折、泌尿系统疾病、截肢和酮症酸中毒，但采用达格列净治疗的T2DM患者生殖器感染发生率高于采用安慰剂治疗者（5.5%比0.6%，P＜0.05）［40］。因此，使用达格列净治疗期间应告知患者适量饮水，保持外阴清洁，若出现尿路和生殖器感染应及时对症治疗。此外，达格列净治疗前还应评估患者肾功能，未合并糖尿病患者，若估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 ml•min-1•（1.73 m2）-1不推荐使用达格列净，终末期肾病者禁用达格列净；合并糖尿病患者，若eGFR＜45 ml•min-1•（1.73 m2）-1不建议使用达格列净，eGFR ＜ 30 ml•min-1•（1.73 m2）-1者禁用达格列净。

6 小结与展望

达格列净作为降糖药主要用于治疗T2DM，但近年研究为达格列净治疗HF提供了循证医学证据，其不仅能有效改善HF患者预后，还能降低HF远期治疗费用。2021年8月，EMPEROR-Preserved Ⅲ期临床试验［41］结果表明，与安慰剂相比，无论患者是否合并糖尿病，恩格列净均能有效降低HFpEF患者心血管死亡或HF再住院风险。这也使研究者对即将结束的DELIVER试验［29］结果有了更多期待。笔者相信随着临床对达格列净作用机制的不断探索，可能使更多的HF患者受益。

作者贡献：刘瑶、金立军进行文章的构思与设计；刘瑶进行文章的可行性分析，文献/资料收集，撰写、修订论文；金立军负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。