尼可地尔对经皮冠状动脉介入术后患者肾功能及炎性反应的影响研究

娄明，王璐璐，冯春光，刘奕，宗斌，李小莉，张苗苗

本文创新点：

（1）本研究纳入患者的Mehran积分≥10分，属于对比剂肾病中高危人群，目前尚未见尼可地尔对这类人群影响的研究。（2）本研究所有患者在经皮冠状动脉介入术围术期采用的是水化+对比剂恒温的治疗策略，既往研究没有类似的报道。

近十几年来，随着冠状动脉介入技术在我国的快速发展，每年接受经皮冠状动脉介入术的患者数量迅猛增加，由此对比剂引发的肾损伤即对比剂肾病（contrastinduced nephropathy，CIN）在临床上也越来越常见，目前CIN已经成为住院患者急性肾损伤的第三位原因［1］。既往循证医学研究显示对于CIN尚无有效的预防药物，目前水化治疗是唯一推荐的药物预防方案［2］。尼可地尔的化学名为N-（2-羟基乙基）烟酰胺硝酸酯，是首个用于临床的对ATP敏感的钾离子通道开放剂。近年来，国内外学者发现尼可地尔可以减少肾血管内皮素的释放，调节体内前列腺素水平，增加一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和释放，最终扩张肾血管，减少肾髓质细胞的缺血性损伤和死亡，同时，尼可地尔还可以改善肾脏细胞的氧化应激和炎性反应，最终降低CIN的发病率［3-5］。但既往相关研究结果较少，多为回顾性研究且结果存在争议［6］。本研究通过前瞻性随机对照研究来探讨尼可地尔对经皮冠状动脉介入术后患者肾功能及炎性反应的影响，以期探讨尼可地尔是否可以降低CIN发病率以及炎性反应在CIN发病机制中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是单中心、前瞻性、随机、对照临床研究。选取2019年7月至2020年2月在徐州市中心医院住院的接受经皮冠状动脉介入术的不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者160例为研究对象。诊断标准：（1）临床有典型的心绞痛症状；（2）有典型的缺血性心电图改变：新发或一过性ST段压低≥0.1 mV，或T波倒置≥0.2 mV；（3）心肌损伤标志物〔心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）〕升高。不稳定型心绞痛需具备上述第1条和第2条诊断标准即可确诊，非ST段抬高型心肌梗死需具备上述3条诊断标准即可确诊［7］。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）对含碘化合物过敏者；（3）造影前24 h应用肾毒性药物者；（4）造影前48 h服用二甲双胍者；（5）伴有感染性发热者；（6）伴有严重肝病〔丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）＞参考范围上限值3倍〕及甲状腺疾病者；（7）正在服用具有磷酸二酯酶5阻断作用的药物如枸橼酸西地那非等者；（8）研究者判断患者依从性差，无法按照要求完成本研究者；（9）正在参加其他临床试验者。采用随机数字表法将患者分为尼可地尔组和对照组，各80例。本研究经徐州市中心医院医学科学研究伦理委员会批准（批号：XZXY-LJ-20210331-043）。

1.2 样本量的计算 预实验结果显示，尼可地尔组CIN发生率为4.2%，对照组为18.6%，把握度设为80%，Ⅰ型错误的概率设为0.05，两组样本量比例设为1∶1，计算每组约73例患者，本研究纳入160例患者。

1.3 临床资料收集 所有患者入院后收集其临床资料，包括年龄、性别、血细胞比容、左心室射血分数、对比剂用量、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、Mehran积分、糖尿病发生情况、临床药物〔包括阿司匹林、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、利尿剂、他汀类药物〕使用情况。

1.4 干预措施 对照组患者进行常规治疗；尼可地尔组患者除接受常规治疗外，在术前2 d到术后3 d给予尼可地尔（日本Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation公司生产，批号：19B060Z，规格：5 mg/片）10 mg口服，3次/d。所有患者术前1 h将等渗对比剂碘克沙醇注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：190627D）放入恒定温度为37 ℃的水浴箱，之后进行经皮冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入术。两组患者在术前6 h到术后12 h以1 ml•kg-1•h-1的速率给予0.9%氯化钠溶液维持水化，对于伴有心力衰竭（左心室射血分数＜40%）的患者，采用半量水化方案，以上过程由试验者监督完成，尼可地尔由专门的护士负责发放。

1.5 观察指标 （1）比较两组患者CIN发生率。根据目前使用最广泛的欧洲泌尿生殖放射学会的标准：接触对比剂后48～72 h内血肌酐（serum creatinine，Scr）上升绝对值＞500 mg/L或相对值升高25%以上即为发生CIN［8］。（2）比较两组患者术前、术后Scr、胱抑素C（Cystatin C，CysC）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、 白 介 素 6（interleukin 6，IL-6）。采集患者清晨空腹静脉血，采用免疫比浊法，利用日立7600全自动生化仪检测Scr，利用上海复星长征医学科学有限公司生产的CysC测定试剂盒测定CysC。采用化学发光法，利用深圳新产业MAGLUMI 2000检测仪检测hs-CRP。采用酶联免疫吸附试验，利用武汉赛维尔生物科技有限公司生产的IL-6检测试剂盒检测IL-6。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者年龄、男性占比、血细胞比容、左心室射血分数、对比剂用量、eGFR、Mehran积分、糖尿病发生率及阿司匹林、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、利尿剂、他汀类药物使用率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者CIN发生率比较 尼可地尔组患者CIN发生率为6.3%（5/80），对照组患者CIN发生率为8.8%（7/80）；两组患者CIN发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.36，P=0.55）。

2.3 两组患者术前、术后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比较 两组患者术前Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；尼可地尔组患者术后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、尼可地尔组患者术后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6分别高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者术前、术后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比较（±s）Table 2 Comparison of Scr，CysC，hs-CRP，IL-6 between the two groups before and after operation

注：Scr=血肌酐，CysC=胱抑素C，hs-CRP=超敏C反应蛋白，IL-6=白介素6

images/BZ_56_193_423_2278_541.png对照组 80 119.3±15.4 138.5±6.3 -11.54 ＜0.01 1.5±0.4 1.9±0.4 -7.05 ＜0.01 9.4±0.4 10.4±0.4 -23.59 ＜0.01 129.4±21.5 155.8±13.9 -11.91 ＜0.01尼可地尔组 80 119.8±15.6 132.2±6.2 -6.60 ＜0.01 1.4±0.3 1.7±0.4 -4.21 ＜0.01 9.3±0.4 9.8±0.3 -36.96 ＜0.01 125.5±17.2 143.1±10.9 -7.17 ＜0.01 t值 -0.20 6.34 0.21 3.06 1.74 -14.35 1.28 6.44 P值 0.84 ＜0.01 0.84 ＜0.01 0.09 ＜0.01 0.20 ＜0.01

3 讨论

CIN的发病机制复杂，目前循证医学尚未完全阐明其机制，现有的研究发现肾髓质缺血缺氧性损伤、对比剂分子对肾小管直接损伤以及氧化应激、炎性反应参与了CIN的发生［9-11］。既往研究表明，尼可地尔可以减轻肾髓质缺氧及髓质细胞缺血性损伤和死亡，减轻肾脏细胞的氧化应激和炎性反应，减少氧自由基的产生，减轻肾脏由于缺血和再灌注而引起的损伤［12］，故尼可地尔有可能改善CIN病理生理的多个环节，最终达到降低CIN发生率的目的，目前这一假说已经在小鼠身上得到了证实［13］，但是在临床研究中对于尼可地尔是否可以降低CIN发生率仍有争论［6］。

本研究结果显示，尼可地尔组患者术后Scr、CysC低于对照组，对照组、尼可地尔组患者术后Scr、CysC分别高于本组术前，提示尼可地尔组患者术后Scr、CysC较对照组升高幅度小，说明尼可地尔对肾脏具有保护作用，这与NAWA等［14］的研究结果一致，其可能的机制是尼可地尔通过减少肾血管内皮素的释放，调节体内前列腺素水平，使得NO的合成和释放增加，进而扩张肾血管，减轻肾髓质的缺氧缺血性损伤［4］。

hs-CRP和IL-6在炎症级联反应中发挥着重要作用，也是临床常用的炎性反应标志物。本研究结果显示，对照组、尼可地尔组患者术后hs-CRP、IL-6分别高于本组术前，说明对比剂会增强机体的炎性反应，这也支持了CIN发病机制中炎性反应这一学说。尼可地尔组患者术后hs-CRP、IL-6低于对照组，提示尼可地尔组患者术后hs-CRP、IL-6升高幅度小于对照组，说明尼可地尔可以抑制机体炎性反应，促进肾脏受损血管内皮功能的恢复。其可能的机制为：尼可地尔可以增加内源性NO释放量，有效减轻钙离子超载，清除自由基，遏制炎性因子的释放，减轻氧化应激程度，改善心肌细胞代谢，最终达到减轻血管炎性反应的作用［15-16］。一项前瞻性的随机对照试验纳入了250例术前eGFR＜60 ml•min-1•（1.73 m2）-1的患者，随机将其分为尼可地尔组和空白对照组，尼可地尔组在择期经皮冠状动脉介入术前1 d至经皮冠状动脉介入术后3 d给予尼可地尔口服10 mg、3次/d，结果显示，尼可地尔组术后72 h C反应蛋白、肿瘤坏死因子及IL-6等炎性因子较对照组明显下降（P＜0.05）［17］，本研究结果与之相似。而LENZ等［18］研究显示，大鼠口服尼可地尔10 mg•kg-1•d-1，8周后其体内炎性因子IL-6、白介素8（interleukin 8，IL-8）并没有明显变化，可见尼可地尔对炎性因子的影响及其机制目前仍存在争议。

本研究结果显示，两组患者CIN发生率比较无统计学差异，与国内张鹏等［19］研究结果不一致，其可能的原因为：（1）样本量偏小：本研究中尼可地尔组CIN发生率在数值上更低，随着样本量的增加，差异可能有统计学意义。（2）两组患者入选时平均Mehran积分约为 11 分，平均 eGFR 约为 62 ml•min-1•（1.73 m2）-1，临床上属于中等程度肾功能损伤，而非重度肾功能损伤人群。（3）所有患者使用了等渗对比剂碘克沙醇，而且术前置于恒温箱水浴加温到37 ℃，使得对比剂的黏滞性和渗透毒性降到了最低，减轻了肾小管的缺血缺氧性损伤。（4）所有患者术前6 h到术后12 h采取了标准化的0.9%氯化钠溶液静脉水化，使得对比剂得以稀释，减轻了对肾脏的损伤。

综上所述，尼可地尔对于经皮冠状动脉介入术后患者肾功能具有一定保护作用，可减轻患者的炎性反应，但并未发现其可以降低CIN发生率，这为将来对CIN的发病机制研究提供了一个线索，提示可以围绕炎性反应这个方向进行更深入的研究，以明确CIN的发病机制。但本研究是单中心临床研究，样本量较小，研究只观察了尼可地尔对患者经皮冠状动脉介入术后短期肾功能的保护作用，而尼可地尔对患者术后长期肾功能的影响以及患者预后的改善情况还不明确。同时，本研究并未探讨尼可地尔的最佳给药剂量及时间，临床上仍需要更大样本量的多中心随机对照研究来评估尼可地尔预防CIN的作用，从而为临床预防CIN提供更确切的证据。

作者贡献：娄明进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献收集与整理，撰写论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；冯春光负责论文的修订；王璐璐负责英文的修订；刘奕、宗斌、李小莉负责数据的收集和整理；张苗苗负责统计学处理。

本文无利益冲突。