胃癌耐药机制的研究进展

陈璐，苏瑜，2*（通信作者）

（1.北京中医药大学附属护国寺中医医院，北京 100083；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

0 引言

胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，据流行病学调查显示，我国的胃癌发病率为15.8%，其死亡率高达17.6%，其中男性发病率位居同期恶性肿瘤第2位，死亡率位居第3位；女性胃癌发病率位居同期恶性肿瘤第4位，死亡率位居第2位[1]。胃癌预后相对较差，严重威胁我国居民的健康[2]，并且增加政府财政负担。

目前临床上治疗胃癌的主要方法有手术治疗、放射治疗和化学治疗，除此之外还有中药、分子靶向治疗、热疗等方式。手术治疗是胃癌的首选方法，可以通过手术将癌肿病灶清除达到治疗目的。但是大部分患者就诊时已为中晚期，虽可勉强手术切除，但容易发生复发或转移[3]。放射治疗即放疗，是通过高能电磁辐射杀死肿瘤细胞的一种方法。但是在放疗杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞。化学治疗即化疗，是通过使用化学药物作用于生长在不同时期的肿瘤细胞从而达到杀灭肿瘤细胞的一种方法[4]。化疗是一种全身治疗方法，无论采用什么途径给药（口服、静脉和体腔给药等），化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。因此，对一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是主要的治疗手段。目前常用的化疗药物有丝裂霉素、顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶（5-FU）等。长期化疗出现的肿瘤多药耐药（multidrug resistant，MDR）严重影响了胃癌治疗效果。因此，为了提高化疗效果及胃癌患者的远期生存率，寻找逆转胃癌MDR的靶点一直是肿瘤研究领域的热点和方向。

目前肿瘤多药耐药的主要分子生物学机制主要包括：①胃癌细胞膜上的跨膜转运蛋白-ABC转运超家族（ATP-binding cassette transporter superfamily）如P-糖蛋白（P-gp）可将抗癌药物排到细胞外，从而降低胃癌细胞内的药物浓度导致胃癌细胞产生耐药。②胃癌细胞中某些酶如P450 家族（cytochrome P450，CYP）、谷胱甘肽和谷胱甘肽-S转移酶（glutathione-S-transferase，GST）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（Uridine diphospho-glucuronosyl transferase，UGT）等可使抗癌药物转为无害物质，从而使抗癌药物失效。③DNA拓扑异构酶II（Topo II）等相关药物作用的靶分子异常也可导致MDR。④胃癌细胞超强的DNA修复能力可拮抗化疗药物对其的损伤。⑤凋亡基因如B淋巴细胞／白血病2（B lymphatic leukaemia 2，Bcl-2）的异常表达[5]。⑥此外，温度、pH值、氧浓度和营养条件、铁、钙、锌等微量元素也会影响胃癌细胞对化疗药物的敏感性[6]。如何降低、逆转MDR，加强化学治疗的疗效，提高肿瘤患者的远期预后，早已成为当前肿瘤治疗研究的重点之一[7]。

1 对铂类药物耐药的研究

奥沙利铂（Oxaliplatin，L-OHP）、顺铂（Cisplatin，DDP）是胃癌化疗中常用的铂类药物，但是耐药严重影响了铂类药物的效果[8-9]。

Xklp2靶蛋白（targeting protein for Xklp2，TPX2）可以促进纺锤体微管蛋白形成，参与DNA的损伤修复，在细胞的有丝分裂中具有重要的作用。有研究发现[10]TPX2蛋白在正常胃黏膜、癌旁组织及胃癌组织中依次增高。刘凯军等[11]研究发现，DDP和L-OHP对胃癌患者中TPX2阳性的抑制率低于TPX2阴性者（P＜0.05），说明TPX2表达有可能是胃癌细胞产生耐药的原因之一，其机制可能与上调耐药相关蛋白如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、谷胱甘肽S转移酶π（glutathione S-transferase-π，GST-π）、Bcl-2的表达有关。李小茵[12]通过对引起遗传性脊髓小脑型共济失调蛋白共济失调素-2样蛋白（Ataxin-2 like，ATXN2L）的研究发现，奥沙利铂的胃癌耐药株中ATXN2L的表达比敏感株中的表达高，而沉默ATXN2L后，奥沙利铂耐药细胞株对奥沙利铂的敏感性增加。说明ATXN2L是胃癌奥沙利铂耐药的一个重要分子机制。其机制可能与PI3K/AKT信号通路有关。戴惠如[13]研究发现Atonal bHLH转录因子8（atonal bhlh transcription factor 8，ATOH8）高表达，可导致胃癌细胞对奥沙利铂敏感性下降，提示ATOH8高表达可能是奥沙利铂产生耐药的原因之一。还有研究发现[14]炎性趋化因子基质细胞衍生因子-1（stromal cell -derived factor-1，SDF-1）在人胃癌奥沙利铂耐药细胞系株SGC7901 /L-OHP中过表达，沉默SDF-1基因后，L-OHP对细胞增殖抑制率明显升高，且细胞的凋亡也明显升高（P＜0.05），说明SDF-1的表达影响L-OHP的耐药性。

2 对5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药的研究

5-FU 是目前胃癌常用的化疗药之一，因耐药性使其治疗率仅为20%～40%[15]，故寻找5-FU耐药机制是肿瘤研究的热点。程序性死亡受体1（programmed cell death receptorl，PD-1，CD279）及其配体PD-L1是一种重要的免疫抑制分子，通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。刘宁[16]研究发现在胃癌5-FU耐药细胞株SGC7901/5-FU中PD-L1高表达，但干扰素（IFN-）可降低耐药细胞对5-FU的敏感性，提示胃癌对5-FU耐药性可能与IFN-的调控作用有关。鲍晨辉等[17]研究发现长链非编码RNA CASC9（lncRNA CASC9）、P-gp在胃癌细胞中过表达（P＜0.05）。抑制lncRNA CASC后P-gp表达下调（P＜0.05），且胃癌细胞的增殖能力显著减弱、凋亡增加（P＜0.05），并可逆转胃癌细胞对5-FU的耐药（P＜0.05）。苑新宇[18]研究发现锌指蛋白11（KLF11）在胃癌组织中表达明显高于癌旁正常组织，而抑制KLF11表达后，人胃癌细胞株 BGC823对5-FU敏感性增加，提示KLF11可能是5-FU耐药的基因之一。裴国清[19]研究发现胃癌组织异黏蛋白（Metdherin，MTDH）表达水平高于癌旁组织，且MTDH可使5-FU化疗的耐药性增加。故MTDH有望成为胃癌耐药治疗的新靶点。

3 对阿霉素耐药的研究

王冰等[20]通过沉默长链非编码RNA浆细胞瘤可变易位1（PVT1）基因，发现其能够抑制胃癌阿霉素耐药细胞（SGC-7901/ ADR）的增殖活力，并促进细胞凋亡（P＜0.05）。研究还发现沉默PVT1能够提高SGC-7901/ADR细胞对阿霉素的化疗敏感性，并提高阿霉素诱导的细胞毒性作用（P＜0.05）。说明长链非编码RNA PVT1基因与胃癌的化疗耐药相关，沉默PVT1可提高胃癌耐药细胞对阿霉素的化疗敏感性。ZHANG等[21]发现，核富集丰富转录物1（nuclear-enriched abundant transcript 1，NEAT1）基因高表达可降低胃癌患者对阿霉素的敏感性，而敲除NEAT1能够抑制胃癌对阿霉素的耐药性。有研究报道人micro RNA-501-5p（miR-501）基因在胃癌、肝癌中高表达，许云超[22]研究发现miR-501可促进胃癌细胞在体内外增殖、迁移等能力及阿霉素耐药性，提示miR-501可能是阿霉素产生耐药的机制之一。

4 中药对耐药性的研究

随着国家对中医药的重视及近年来中药在抗肿瘤方面得到飞跃发展，传统中药提取物和中药单体作为MDR的逆转剂得到了广泛关注。中药不仅可以逆转耐药，而且还能降低化疗药物的副作用，还可以提高人体的免疫力，为MDR提供了新的治疗途径[23]。孙梦瑶等[24]发现吴茱萸碱、小檗碱可显著增强DDP抑制细胞增殖的作用，且吴茱萸碱与小檗碱联合给药增强DDP化疗敏感性的作用明显强于二者单独给药（P＜0.001），说明小檗碱、吴茱萸碱可增加胃癌细胞对顺铂的敏感性。隋欣等[25]发现姜黄素可抑制人胃癌 SGC7901/ADR细胞株的增殖（P＜0.05），同时研究还发现姜黄素对多药耐药相关因的GST-π表达也有抑制作用（P＜0.05）。强占荣[26]发现姜黄素可经miR-21/PTEM/Akt通路抑制胃癌细胞株MGC-803的增殖、迁移并诱导其凋亡。韩兵凯[27]发现冬凌草中新型提取二萜类化合物Jaridon6可通过PI3K/Akt通路，激活 Caspase途径，从而促进人耐药细胞株MGC803/5-Fu的凋亡。还有研究发现在胃癌患者中雌激素受体β（Estrogen Receptor，ERβ）表达水平较高，且与胃癌恶性程度呈负相关[28]，补骨脂乙素（IBC）具有雌激素样作用[29]，时俊锋[30]研究发现IBC能够增强胃癌细胞中的ERβ 表达水平，从而促进胃癌细胞凋亡，为胃癌的靶向治疗提供了理论基础。

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国其发病率及死亡率呈逐年上升趋势[31-32]。手术是治疗胃癌的首选方法，但是许多患者死于术后复发和转移[33]。胃癌是一种对化疗比较敏感的消化道肿瘤。化疗能够显著改善胃癌的预后，但在化疗过程中，胃癌细胞逐步对化疗产生耐药，降低了胃癌对化疗药物的敏感性，限制了化疗的临床应用[34]。因此，研究胃癌化疗耐药发生的分子机制，寻找新的治疗靶点是胃癌研究的重点和方向。胃癌耐药的机制非常复杂，有多种酶、蛋白、信号通道路，如PTEN/PI3K/AKT信号转导途径[35]，MAPK 信号通路[36]和PKC信号通路等[37]都参与肿瘤的耐药过程，近年来随着中医肿瘤学的深入发展，中医药对肿瘤多药耐药的逆转及影响作用已得到了公认[38]，在临床实践中不仅可以提高化疗药物的疗效，而且可以降低化疗药物的毒副作用，使胃癌患者的远期生存率显著提高。