中药单体对阿霉素增效减毒作用研究进展

吴杰,叶娟,曾智,李丹,宋伟,刘刚,周本宏*

(1.武汉大学人民医院药学部,湖北 武汉 430060;2.华中科技大学医院药剂科,湖北 武汉 430074;3.武汉大学人民医院病理科,湖北 武汉 430060)

阿霉素是一类蒽环类广谱抗肿瘤的抗生素，临床上主要用于乳腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、淋巴瘤、白血病等肿瘤的化疗。但该药物在化疗过程中产生具有明显的心脏毒性、骨髓抑制、肝毒性、肾毒性等不良反应，以心脏毒性最常见，以及在肿瘤化疗过程中易对阿霉素产生多药耐药性而限制其临床应用[1-2]。

现代研究表明中药的活性成分具有广泛药理活性，在抗肿瘤活性、增强化疗药物活性、逆转多药耐药和减轻抗肿瘤药物的毒副作用方面引起广泛的关注。对中药单体药物增强阿霉素抗肿瘤活性和减轻阿霉素毒性作用进行了大量的研究。本文采用关键词“中药”“天然药物”“阿霉素”“多柔比星”“肿瘤”“癌症”“毒性”“不良反应” “Chinese Medicinal”“natural product”“adriamycin”“doxorubicin”“tumour”“cancer”“toxicity”“adverse reaction”等在PubMed、Web of Science、CNKI等数据库搜索近5年国内外研究中药单体对阿霉素增效减毒作用的文献，对文献进行整理分析、归纳，对中药单体对阿霉素增效减毒作用研究进展进行综述。

1 增强阿霉素抗肿瘤作用

1.1 鞣质类化合物

Yao等研究表明(-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)可以增强阿霉素抑制S180肿瘤移植鼠肿瘤的生长和诱导肿瘤S180细胞的凋亡[3]。

1.2 黄酮类化合物

芹菜素是一种广泛存在蔬菜和水果中的黄酮类化合物，具有较好的抗肿瘤活性。Mohamed Saeeda等研究表明芹菜素可以通过抑制肿瘤多药耐药细胞的ATP结合盒式(ABC)转运蛋白中的p-gp以及BCRP的表达和功能从而增加细胞对阿霉素的吸收而增强阿霉素抗肿瘤活性。对于P-gp高表达白血病CEM/ADR5000细胞联合给予芹菜素和阿霉素后，细胞的存活率由单独给阿霉素的86.1%降到24.6%，联合效果高于p-gp抑制剂维拉帕米与阿霉素联合给药，其细胞存活率为35%。分子对接表明芹菜素可以竞争性结合p-gp和ABCB5的ATP的核酸结合区，耗尽为转运ABC转运蛋白底物的能量而发挥抑制ABC转运蛋白的作用[4]。多数肿瘤中AKR1B10高度表达对于含有羰基类的抗肿瘤药物易产生耐药性，尤其是阿霉素。卷柏乙醇提取物及其主要成分穗花杉双黄酮具有抑制AKR1B10的作用，其IC50分别是(8.33±0.71)μg/mL和(1.54±0.06)μmol/L。卷柏乙醇提取物及其主要成分穗花杉双黄酮联合阿霉素对高表达AKR1B10肺癌A549细胞联合指数分别是0.68～0.71和0.58～0.86，对阿霉素抗肿瘤作用具有协同效应。卷柏乙醇提取物及其主要成分穗花杉双黄酮增强阿霉素对A549细胞移植鼠的肿瘤体内生长抑制作用[5-6]。芒柄花素是一种从中药黄芪中分离出来的黄酮类活性成分。李甜等研究表明芒柄花素对人乳腺癌MCF-7和MCF-7/ADR细胞均无细胞毒活性，但10 μmol/L芒柄花素就能明显逆转MCF-7/ADR细胞对阿霉素的耐药作用，其作用机制芒柄花素能抑制自噬发生和降低P-gp 蛋白表达进而逆转阿霉素耐药细胞MCF-7/ADR对阿霉素耐药作用[7]。FAN等通过评价99种天然黄酮类化合物对乳腺癌耐药蛋白的抑制活性，筛选出穗花杉双黄酮、芹菜素、鹰嘴豆芽素A、白杨素、地奥司明、芫花素、金丝桃素、山奈酚、山奈素、甘草查尔酮甲、柚皮素对乳腺癌耐药蛋白均有较强的抑制活性，其IC50分别是(4±1)μmol/L、(24±3)μmol/L、(24±4)μmol/L、(20±3)μmol/L、(17±3)μmol/L、(37±5)μmol/L、(7±1)μmol/L、(15±2)μmol/L、(5±1)μmol/L、(33±8)μmol/L和(19±2)μmol/L。11个黄酮类化合物抑制了乳腺癌耐药蛋白外排功能而增强阿霉素对高表达乳腺癌耐药蛋白BCRP-MDCKII细胞细胞毒活性，高于乳腺癌耐药蛋白抑制剂KO143对阿霉素的作用，特别是化合物白杨素、金丝桃素、甘草查尔酮甲和芹菜素均能够将0.025 μmol/L阿霉素对BCRP-MDCKII细胞存活率约95%降低到10%～20%。11个黄酮类化合物与乳腺癌耐药蛋白分子对接研究以及药效团模型的建立表明芳香环B、疏水取代基以及氢键受体在黄酮类化合物抑制乳腺癌耐药蛋白活性发挥关键作用[8]。二氢杨梅素是一类氢化黄酮醇类化合物，研究表明10 μmol/L无细胞毒活性二氢杨梅素能将阿霉素对人肝癌MHCC97H细胞的IC50由11.373 μmol/L提高到3.636 μmol/L，其作用机制通过PTEN /PI3K/AKT信号通路下调P-gp的表达、激活线粒体凋亡通路进而增强阿霉素对肝癌的细胞毒活性[9]。川陈皮素是柑橘类果实中一类黄酮类化合物。川陈皮素对耐阿霉素的人非小细胞性肺癌细胞系A549/ADR细胞无细胞毒活性，但能增强阿霉素对A549/ADR细胞化学敏感性，50 μmol/L川陈皮素和0.5 μmol/L阿霉素合用指数为0.152。其作用机制是通过抑制Akt/GSK3β/β-catenin/MYCN信号通路进而抑制多药耐药相关蛋白1(MRP1)的表达，导致阿霉素在细胞内聚集而增强阿霉素对A549/ADR细胞化学敏感性。体内研究表明川陈皮素和阿霉素联合作用明显抑制了A549/ADR肿瘤的生长，而无明显的不良反应[10]。

黄酮类化合物可以通过作用于肿瘤细胞耐药蛋白，如p-gp、BCRP、AKR1B10和MRP1而逆转肿瘤细胞对阿霉素的耐药性，也可以抑制自噬发生进而逆转肿瘤细胞对阿霉素的耐药性，还可以通过激活线粒体凋亡通路进而增强阿霉素抗肿瘤活性。

1.3 有机酚类化合物

El-READI等研究表明无细胞毒活性20 μmol/L白藜芦醇可以增强阿霉素对多药耐药人结肠癌Caco-2细胞和耐阿霉素白血病CEM/ADR5000细胞毒活性，逆转耐阿霉素活性分别为3.36倍和18.60倍。其作用机制是降低了膜转运蛋白p-gp、MRP1、BCRP，药物代谢酶CYP3A4、GST以及hPXR的表达，并抑制了P-gp和MRP1蛋白的外排功能和抑制药物代谢酶CYP3A4、GST的活性进而增加细胞内阿霉素的药物浓度而增强阿霉素抗肿瘤的活性[11]。 Teng等研究表明姜黄素，去甲氧基姜黄素和双去氧基姜黄素可以通过非竞争性的抑制ATP水解酶的活性进而抑制P-gp的外排功能而发挥增强阿霉素对P-gp高表达耐药肿瘤细胞抑制活性。其中去甲氧基姜黄素对P-gp外排功能抑制作用最强，且去甲氧基姜黄素在小于1 μmol/L能够较强抑制ATP水解活性。姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去氧基姜黄素均能够增强阿霉素对P-gp高表达细胞ABCB1/HEK293细胞毒活性，其中去甲氧基姜黄素对阿霉素细胞毒活性增强最好，2.5 μmol/L去甲氧基姜黄素能将阿霉素对P-gp高表达ABCB1/HEK293细胞毒活性提高22.41倍[12]。Nemorosone是一类间苯三酚类化合物，古巴蜂胶的主要成分。研究表明Nemorosone对阿霉素敏感和耐阿霉素的肿瘤细胞均具有抗肿瘤活性；25 μmol/L Nemorosone联合不同浓度阿霉素对耐阿霉素的人结肠癌细胞株LoVo Dox具有明显抑制活性，联合指数均小于1，表明Nemorosone与阿霉素联合作用具有协同抗肿瘤活性。Nemorosone与阿霉素联合作用可以增加肿瘤细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)，表明联合作用有增加细胞毒活性作用。Nemorosone与阿霉素联合作用主要导致肿瘤细胞的细胞周期停滞在G0/G1期，且Nemorosone与阿霉素联合作用通过增加肿瘤细胞活性氧(ROS)的产生和改变线粒体膜电位而增加肿瘤细胞的凋亡[13]。Parameritannin A-2是分离自毛杜仲藤的一类原花青素类化合物。Lu Liang等研究表明8.7 μmol/L Parameritannin A-2明显增强阿霉素对胃癌HGC27细胞毒活性以及能增强阿霉素对HGC27细胞的线粒体依赖性凋亡。其作用机制是增加了阿霉素在肿瘤细胞中聚集，以及抑制了阿霉素对PI3K/Akt、ERK1/2和p38信号通路激活进而增加线粒体中细胞色素C向细胞质中释放和激活caspase-3和caspase-9诱导胃癌细胞凋亡作用[14]。

有机酚类化合物通过作用于肿瘤细胞耐药蛋白，如p-gp、MRP1和BCRP，也可以作用于药物代谢酶，如CYP3A4、GST和hPXR，通过增加肿瘤细胞活性氧的产生、改变线粒体膜电位，增加线粒体中细胞色素C释放而增强阿霉素对肿瘤细胞的凋亡作用。

1.4 香豆素类化合物

Javad Mottaghipisheh等从Ducrosiaanethifolia(DC.) Boiss分离得到一系列呋喃香豆素化合物，对肿瘤细胞具有抗增殖活性和细胞毒活性。研究表明氧前胡素具有一定的抑制肿瘤多药耐药外排泵ABCB1的作用，进一步联合实验表明，氧前胡素和独活素与阿霉素对肿瘤多药耐药细胞株T-淋巴瘤细胞具有协同抗肿瘤作用，CI分别为0.855 37和0.889 55[15]。董伟等研究表明白芷主要活性成分香豆素类化合物欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、白当归脑和异补骨脂素对阿霉素作用人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞具有增敏作用，除异欧前胡素无明显增敏作用外，其他化合物均能增强MCF-7细胞对阿霉素的敏感作用，增敏倍数分别为3.27、2.31、5和1.7；欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、白当归脑和异补骨脂素均能增强MDA-MB-231细胞对阿霉素的敏感作用，增敏倍数分别2.19、1.59、2.26，3.91和1.59[16]。

1.5 多糖类化合物

Chengfu Yuan等研究表明火棘中的硒多糖可以明显的加强0.2V阿霉素对三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞的细胞毒活性[17]。徐进等研究表明黄芪多糖能将阿霉素对骨肉瘤耐阿霉素细胞株MG63/ADR细胞凋亡率由(19.7±1.5)%提高到了(25.9±1.8)%，其作用机制是抑制了多药耐药蛋白MRP-1和MDR1mRNA 和蛋白表达水平，逆转阿霉素的耐药活性，进而增强阿霉素的细胞毒活性[18]。

1.6 有机酸及酯类化合物

Claudin-2在肿瘤组织中高表达，特别是肺癌组织中，Claudin-2可以促进肺肿瘤细胞的增殖[19]。咖啡酸苯乙酯是蜂胶中的苯乙烯类化合物。咖啡酸苯乙酯可以抑制Claudin-2的表达，主要通过下调转录水平和翻译后水平表达。50μmol/L咖啡酸苯乙酯降低Claudin-2 mRNA表达以及启动子的活性；咖啡酸苯乙酯通过降低IκB的磷酸化而抑制NF-κB的激活，进而抑制Claudin-2表达。10 μmol/L咖啡酸苯乙酯通过增加Claudin-2在溶酶体中降解，以及增加蛋白磷酸酶1和2A的表达和活性，进而降低Claudin-2表达。咖啡酸苯乙酯通过抑制Claudin-2表达，进而加强阿霉素对肺肿瘤细胞细胞毒活性作用[20]。

1.7 蒽醌类化合物

虎刺醛能够加强阿霉素对乳腺癌细胞抑制作用，阿霉素联合8.2 μg/mL虎刺醛24 h后，对MCF-7细胞的IC50由(0.55±0.02 )μg/mL降为(0.2±0.02)μg/mL。研究表明8.2 μg/mL虎刺醛与0.2 μg/mL阿霉素联合作用能够激活凋亡相关基因，上调了Bax、P21、caspase-3，caspase-7和P53，进而导致肿瘤细胞凋亡[22]。Katharina Effenberger-Neidnicht等研究表明百里香醌可以增强阿霉素的抗肿瘤活性，尤其对白血病细胞HL-60以及多药耐药细胞乳腺癌细胞MCF-7/TOPO。百里香醌与阿霉素联合作用于HL-60细胞能够迅速激活促凋亡相关的蛋白caspases-3和caspases-8活性，在24 h内能两次激活，并能明显降低线粒体的膜电位和增加活性氧的产生进而导致肿瘤细胞的凋亡[21]。丹参酮IIA是一类蒽醌类化合物，为中药丹参主要活性成分之一。丹参酮IIA对胃癌细胞无细胞毒活性，5 μmol/L丹参酮IIA能够明显提高阿霉素对耐阿霉素胃癌细胞细胞毒活性，IC50提高了2.65～7.53倍以及增强阿霉素对耐阿霉素胃癌细胞凋亡作用。其作用机制抑制了多药耐药蛋白MRP1的表达进而增加阿霉素在耐阿霉素胃癌细胞中的聚集，明显导致耐阿霉素胃癌细胞G2/M期细胞周期阻滞，通过增加促凋亡蛋白p53、Bax的表达和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达，以及激活caspase-3和PARP活性而加强阿霉素对耐阿霉素胃癌细胞凋亡作用，激活耐阿霉素胃癌细胞自噬的信号通路而导致自噬性细胞死亡[23]。HU等通过地高辛双向转运实验表明丹参中丹参酮类化合物隐丹参酮和二氢丹参酮对结肠癌细胞P-gp功能具有抑制作用。隐丹参酮和二氢丹参酮能够加强阿霉素对P-gp过表达的耐药结肠癌细胞SW620 Ad300细胞的细胞毒活性。其作用机制是通过下调P-gp的mRNA和蛋白表达和抑制P-gp ATP酶的活性进而增加阿霉素在肿瘤细胞中的聚集而逆转耐药性[24]。陈英玉等[25]研究表明10 μmol/L大黄素能将阿霉素对人急性白血病HL-60/ADR细胞的IC50值由(36.69±0.25)μmol/L提高到(8.91±1.17)μmol/L，逆转了HL-60 /ADR细胞对阿霉素耐药作用，其作用机制大黄素下调了MRP1、TOPOⅡβ，GST π和BCL-2耐药相关基因mRNA和蛋白表达水平，增加细胞内阿霉素的蓄积水平。

蒽醌类化合物通过作用于凋亡相关基因，如Bax、P21、caspase-3、caspase-7、P53，降低线粒体的膜电位和增加活性氧的产生、激活耐阿霉素肿瘤细胞自噬的信号通路，通过作用于耐药蛋白，如P-gp、MRP1、TOPOⅡβ、GST π，BCL-2进而增强阿霉素抗肿瘤活性。

1.8 生物碱类化合物

SYU ICHI KANNO等研究表明papuamine与阿霉素联合作用明显抑制乳腺癌MCF7细胞的增殖，进一步研究表明papuamine与阿霉素联合作用激活了肿瘤细胞的JNK蛋白磷酸化，发挥抗肿瘤作用[26]。Dan等研究表明汉防己甲素通过下调P-gp的蛋白表达抑制P-gp外排功能进而增加阿霉素在耐药肿瘤细胞株人鳞状细胞癌细胞KB-C2细胞和人结肠癌细胞SW620/Ad300细胞中聚集，增强阿霉素的细胞毒活性而逆转耐药肿瘤细胞株对阿霉素的耐药性[27]。

1.9 萜类化合物

ZHONG等研究表明20 μmol/L蓬莪术环二烯能够增强阿霉素对雌激素受体α不表达的乳腺癌MDA-MB-231细胞和雌激素受体α低表达乳腺癌细胞4T1细胞抑制活性，IC50值分别为1.319 μmol/L和1.214 μmol/L, 但对阿霉素作用于雌激素受体α表达的乳腺癌MCF-7和T-47D细胞的细胞毒作用无加强作用，也不增强阿霉素对正常细胞乳腺上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞和心肌细胞的细胞毒作用，其作用机制是蓬莪术环二烯联合阿霉素增加雌激素受体α低表达乳腺癌细胞的凋亡激活caspase信号通路[28]。李锦梅等从半枝莲中分离得到6个新克罗烷型二萜化合物，无明显的细胞毒性20 μmol/L Scutebarbatine Y、Scutebarbatine B、Scutebartine F和 Scutebarbatine C具有逆转肿瘤细胞HepG2/Adr多药耐药的作用，逆转倍数分别为39.42、15.76、18.45和14.04，其作用机制可能是通过抑制P-糖蛋白的外排功能来促进阿霉素在HepG2/Adr细胞中的积累逆转肿瘤细胞多药耐药[29]。雷公藤甲素是一类环氧二萜内酯化合物，是雷公藤的主要活性成分之一。研究表明0.01 μmol/L雷公藤甲素明显提高了阿霉素对耐药急性白血病细胞株NALM-6/R细胞的细胞毒活性，IC50由(4.85±0.95)μmol/L提高到(0.32±0.081)μmol/L，且0.01 μmol/L雷公藤甲素与无细胞毒活性0.5 μmol/L阿霉素联合作用于NALM-6/R细胞48 h后，明显增加阿霉素诱导NALM-6/R细胞的凋亡，凋亡率由(5.56±0.04)%增加到(24.60±3.23)%。其作用机制是破坏细胞线粒体膜电位、增加活性氧的产生、上调促凋亡蛋白caspase-9表达以及抑制检验点激酶1和2的磷酸化和增加γH2A.X的蛋白表达进而导致细胞DNA损伤而发挥诱导NALM-6/R细胞的凋亡[30]。川楝素是来自于川楝的一类五环三萜类化合物。0.2 μmol/L川楝素和10 μg/mL阿霉素对耐阿霉素的乳腺癌细胞MCF-7/ADM均无细胞毒活性，但0.2 μmol/L川楝素却能明显增加10 μg/mL阿霉素对耐阿霉素的乳腺癌细胞MCF-7/ADM凋亡率到60%，合用指数为0.016，表明川楝素和阿霉素很强协同作用，且均能加强阿霉素对三阴性乳腺癌细胞人源MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞以及鼠源4T1乳腺癌细胞细胞毒活性。川楝素能明显增加阿霉素在乳腺癌细胞中的聚集，尤其是细胞核中聚集。其作用机制通过川楝素抑制转运蛋白ABCB1的蛋白表达，并通过抑制PI3K酶催化亚基P110α和P110β的表达以及抑制DNA-PKcs表达进而抑制阿霉素导致的Akt磷酸化，而对正常细胞的P110α和P110β的表达无影响。体内实验表明川楝素和阿霉素联合作用明显抑制肿瘤的生长，抑制率接近90%，且无明显的体内毒性[31]。YAN等研究表明1 μmol/L土贝母苷甲与0.2 μmol/L阿霉素联合作用明显抑制结直肠癌SW480细胞和HCT116细胞的增殖，其作用机制可能是土贝母苷甲抑制肿瘤细胞的自噬流作用[32]。LI等研究表明熊果酸与阿霉素联合作用具有协同作用，可以逆转乳腺癌细胞MCF-7/ADR的多药耐药性。其作用机制通过抑制P-gp功能进而加强阿霉素进入细胞内并聚集在细胞核中，并影响细胞的能量代谢包括糖酵解、三羧酸循环、谷氨酰胺代谢和能量代谢相关氨基酸的合成包括丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、甘氨酸等，进而逆转乳腺癌细胞的多药耐药性[33]。GAO等研究表明来自木瓣树的二聚体型愈创木烷型倍半萜Vielanin P对肿瘤细胞和正常细胞均无细胞毒活性，但能增强阿霉素对多药耐药人乳腺癌MCF-7/MDR细胞和人白血病K562/MDR细胞的细胞毒活性。20 μmol/L Vielanin P可以将阿霉素的IC50值由(121.184±4.994)μmol/L和(14.884±1.036)μmol/L提高到(7.153±0.274)μmol/L和(1.321±0.437)μmol/L，其作用机制是通过抑制PI3K/Nrf2信号通路而抑制MRP1的表达，进而增加阿霉素在细胞内聚集而发挥增强阿霉素对多药耐药肿瘤细胞的细胞毒活性[34]。

萜类化合物通过作用于caspase信号通路，也可以作用于肿瘤细胞的耐药蛋白，如P-gp、MRP1，通过导致肿瘤细胞DNA损伤、抑制肿瘤细胞的自噬流作用、影响肿瘤细胞的能量代谢而增强阿霉素抗肿瘤活性。

1.10 甾体类化合物

TO等从通关藤中分离了30个C21甾类化合物，均对肿瘤细胞无细胞毒性，评价其对P-gp过表达结肠癌细胞SW620/Ad300、MRP-1，过表达乳腺癌细胞MCF-7/VP、ABCG2，过表达MCF-7/FLV1000逆转多药耐药活性。其中化合物P8、P26和P27均能增强阿霉素对这三种肿瘤细胞的细胞毒活性，化合物P2、P3和P6能增强阿霉素对肿瘤细胞SW620/Ad300和MCF-7/VP的细胞毒活性，化合物P1、P4、P5、P9和P28仅能增强阿霉素对肿瘤细胞SW620/Ad300的细胞毒活性。其作用机制是化合物P8、P26和P27通过抑制P-gp、MRP-1和ABCG2蛋白外排活性增加细胞内阿霉素的浓度，化合物P2、P6通过抑制P-gp和MRP-1蛋白外排活性增加细胞内阿霉素的浓度，化合物P3通过抑制MRP-1蛋白外排活性增加细胞内阿霉素的浓度，化合物P1、P5通过抑制P-gp外排活性增加细胞内阿霉素的浓度，进而增强阿霉素对耐药肿瘤细胞的细胞毒活性。分子对接表明有逆转耐药活性的化合物能够进入P-gp的α亚单位和β亚单位形成的空腔，通过氢键与P-gp较好的结合，发挥抑制作用[35]。表油菜素内酯是一类植物来源的类固醇类激素。SADAVA等研究表明表油菜素内酯可以增强阿霉素对耐药小细胞肺癌VPA17细胞的细胞毒活性，1 μmol/L表油菜素内酯将阿霉素对VPA17细胞的IC50值由(0.37±0.24)μmol/L提高到(0.09±0.05)μmol/L，联合指数为0.65，具有协同增效的作用，作用机制是激活Wnt信号通路[36]。

1.11 木脂素类化合物

五味子甲素是一类木脂素类成分，是五味子的主要成分。 ZHANG等研究表明五味子甲素具有逆转乳腺癌MCF-7/DOX细胞耐阿霉素的活性。研究表明无细胞毒活性的20 μmol/L的五味子甲素能将阿霉素对MCF-7/DOX细胞的IC50由(42.10±6.20)μmol/L提高到(11.13±2.56)μmol/L。其作用机制是通过抑制P65和Stat3的磷酸化进而抑制P-gp的表达，最终抑制P-gp外排功能而增加阿霉素在MCF-7/DOX细胞中的聚集发挥逆转耐阿霉素的活性[37]。

2 减轻阿霉素的毒副作用

2.1 心脏毒性

2.1.1 鞣质类化合物

(-)-Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)通过增加S180肿瘤移植鼠的锰超氧化物歧化酶和线粒体膜电位，降低心肌钙的含量以及活性氧的产生进而降低阿霉素导致的心脏毒性[3]。

2.1.2 黄酮类化合物

12.5 μmol/L柚皮素能够明显将阿霉素降低心肌细胞H9c2细胞内的GSH含量和SOD酶活力升高，降低阿霉素升高的活性氧的含量，降低阿霉素升高的cleaved-Caspase3蛋白表达水平和升高阿霉素降低的Bcl-2蛋白表达水平及Bcl-2/Bax比值。因此，二氢黄酮类化合物柚皮素通过抗氧化应激和抑制细胞凋亡进而对阿霉素导致心肌细胞损伤发挥保护作用[38]。体内研究表明给予小鼠20 mg/kg阿霉素10 d后，小鼠因阿霉素的心脏毒性而100%致死，而500 mg/kg二氢杨梅素能够维持给予小鼠20 mg/kg阿霉素10 d后的生存率为80%，且二氢杨梅素明显降低血清AST、LDH和CKMB的活性，表明二氢杨梅素能够阻止阿霉素引起的急性心肌损伤。体外研究表明二氢杨梅素通过减低活性氧的产生和抑制MDM2连接酶活性进而抑制ARC蛋白的泛素化的降解而抑制阿霉素导致心肌细胞凋亡[39]。WANG等从甘青青兰中分离出17个黄酮类化合物，评价了它们抗氧化的活性和心脏保护作用；其中木犀草素7-O-β-D-葡萄糖苷具有较强的抗氧化能力和对阿霉素导致心脏毒性具有较强的心脏保护作用，其作用机制是通过PTEN/Akt 和ERK 信号通路以及抑制活性氧的产生和细胞内钙离子的浓度而发挥抑制阿霉素导致心肌细胞H9c2凋亡，发挥心脏保护作用[40-41]。水飞蓟宾是从水飞蓟中提取出的一种多酚类黄酮抗氧化剂，郑超等体内研究表明100 mg/kg水飞蓟宾能明显改善阿霉素引起的小鼠心肌组织出现明显“空泡化”变性和心肌收缩和舒张功能障碍，表明水飞蓟宾对阿霉素心脏毒性具有保护作用；其作用机制是水飞蓟宾可以增加阿霉素抑制小鼠心肌组织SIRT3表达量和活性，进而抑制心肌ROS产量和降低阿霉素处理后心肌组织Bax 和cleaved Caspase-3的表达量，提高Bcl-2表达量降低了阿霉素处理后心肌细胞凋亡率，表明水飞蓟宾可通过由SIRT3信号介导通路抑制阿霉素导致氧化应激损伤和心肌凋亡发挥心脏保护作用[42]。

综上所述，黄酮类化合物主要通过抗氧化活性作用抑制活性氧的产生进而减轻阿霉素导致心脏毒性的作用。

2.1.3 有机酚类化合物

SAMEER E.ALHARTHI等研究表明大鼠给予10 mg/kg白藜芦醇明显降低阿霉素增加的大鼠血清心肌酶活性包括LDH和CPK，由增加的2.7倍，分别降低至1.9倍和1.6倍，且明显增加总抗氧化能力；白藜芦醇明显降低阿霉素导致大鼠心脏MDA产生21%，并增加心脏组织中谷胱甘肽的含量；通过电子显微镜检查表明白藜芦醇明显改善阿霉素导致的大鼠心脏组织的肌原纤维大量碎裂和裂解，以及线粒体空洞化或失去线粒体脊，甚至给与白藜芦醇后，能够将阿霉素处理的大鼠心脏组织的心肌细胞和线粒体恢复到正常形态[43]。

2.1.4 多糖类化合物

Yuan Cao等研究表明黄芪多糖能够恢复阿霉素导致的心肌细胞自噬失常，进而抑制阿霉素引起的心肌细胞的凋亡；进一步研究表明黄芪多糖通过调节AMPK/mTOR通路对阿霉素引起的心脏毒性发挥心脏保护作用[44]。

2.1.5 有机酸及酯类化合物

Diethyl blechnic是从丹参中分离的一类有机酯类化合物，对阿霉素导致心脏毒性具有心脏保护作用。Diethyl blechnic明显抑制阿霉素诱导的心肌细胞H9c2细胞和原代培养大鼠心肌细胞凋亡。Diethyl blechnic改善了阿霉素导致心肌细胞H9c2细胞凋亡形态以及线粒体膜电位的降低。研究表明Diethyl blechnic增加抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl的蛋白表达、降低促凋亡基因Bax的蛋白表达，并能明显增加Survivin蛋白表达，降低p-p53、细胞色素c和caspase 3、caspase 7、caspase 8、caspase 9的蛋白表达；进一步研究表明Diethyl blechnic通过抑制活性氧的产生以及激活JNK1/2通路发挥抑制阿霉素诱导心肌细胞的凋亡[45]。

2.1.6 蒽醌类化合物

50 mg/kg隐丹参酮通过恢复阿霉素抑制大鼠心肌细胞线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的活性，进而增加大鼠心肌细胞ATP产生，而且能将阿霉素导致线粒体膜电位由0.61±0.08恢复到0.78±0.07，并减少阿霉素通过氧化应激对线粒体的损伤；阿霉素导致大鼠心肌细胞线粒体相关功能蛋白PGC-1a、NRF-1和TFAM表达降低，隐丹参酮能够明显增加这些功能蛋白的表达；隐丹参酮能够明显降低大鼠心肌细胞NO含量升高以及iNOS活性增加，能增加谷胱甘肽过氧物酶的活性，进而减少阿霉素对大鼠心肌细胞氧化应激的损伤。因此，隐丹参酮能够对阿霉素导致的心脏毒性具有心脏保护作用[46]。袁李礼[47]研究表明丹参酮ⅡA能够明显增加阿霉素减少的心肌细胞H9C2细胞数量，减少阿霉素增加的MDA和增加阿霉素减少的SOD，3 -甲基腺嘌呤抑制心肌细胞自噬后，减少丹参酮ⅡA增加的心肌数量，增加丹参酮ⅡA减少的MDA和减少丹参酮ⅡA增加的SOD，且丹参酮ⅡA明显增强了心肌细胞H9C2细胞自噬标志分子LC3表达。因此，丹参酮ⅡA通过自噬减轻阿霉素诱导的心肌细胞氧化应激损伤，对阿霉素导致心脏毒性发挥保护作用。

2.1.7 生物碱类化合物

苦参碱是苦参中提取的有效成分，对阿霉素导致心肌细胞H9C2细胞线粒体膜电位降低具有显著改善，并明显抑制阿霉素导致心肌细胞凋亡，表明苦参碱对阿霉素导致心肌细胞损伤具有显著改善作用；其作用机制苦参碱可以通过提高阿霉素减低线粒体Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，改善线粒体膜电位，显著降低阿霉素导致心肌细胞凋亡[48]。甲基莲心碱是从莲子中分离的一类双苄基异喹啉类生物碱，对阿霉素导致的心脏毒性作用具有心脏保护作用。其作用机制甲基莲心碱可以抑制阿霉素导致心肌细胞线粒体超氧化物的产生，抑制阿霉素导致心肌细胞谷胱甘肽含量和抗氧化酶活性降低而提高心肌细胞抗氧化作用，可以激活阿霉素抑制的IGF-1R/PI3K/Akt信号，并通过增加Nrf2在细胞核的表达以及增加HO-1和SOD1的表达抑制阿霉素导致的细胞自噬进而发挥改善阿霉素导致的心脏毒性作用[49]。吴茱萸次碱是从天然植物吴茱萸中提取的吲哚喹唑啉类生物碱，可显著改善阿霉素损伤后心肌细胞H9c2细胞的活力，减少阿霉素导致心肌细胞LDH 释放和阿霉素导致的心肌细胞的凋亡，其作用机制是吴茱萸次碱降低了阿霉素导致心肌细胞内活性氧释放[50]。

生物碱类化合物主要通过改善阿霉素对心肌细胞的氧化损伤和细胞自噬发挥心脏保护作用。

2.1.8 甾体类化合物

Chih-Tai Chen等体内研究表明薯蓣皂苷元对阿霉素导致的心脏毒性具有抑制作用。薯蓣皂苷元改善了阿霉素导致的小鼠体重，心脏重量以及心率和血压的异常，并明显降低阿霉素引起的心肌损伤指标LDH、CPK和CK-MB的升高。机制研究表明薯蓣皂苷元通过降低PDE5活性而提高心肌组织中cGMP的含量保护心脏组织，并通过抑制PKA和MAPK信号通路改善阿霉素对心脏组织的氧化应激损伤，也抑制阿霉素对Caspase-3激活，线粒体功能紊乱和NF-kB表达而抑制阿霉素导致心肌细胞的凋亡[51]。Lisha Zhao等通过体内外研究表明薯蓣皂苷对阿霉素导致的心脏毒性具有心脏保护作用。其作用机制通过抑制miR-140-5p表达，进而激活Nrf2 和 Sirt2信号通路和抑制活性氧的产生发挥抑制阿霉素对心脏组织的氧化应激而发挥心脏保护作用[52]。

2.1.9 萜类化合物

芍药苷是一种单萜类化合物，是中药芍药中的一种主要活性成分。谭娜等[53]体内研究表明芍药苷能明显改善阿霉素导致的大鼠心肌组织损伤，降低阿霉素升高大鼠血清中的LDH和CK浓度，并明显抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。其作用机制是芍药苷可以显著抑制心肌组织中ROS水平进而减少线粒体细胞色素C的释放抑制Caspase-3表达及活性发挥对阿霉素诱导的心肌细胞凋亡具有保护作用。京尼平苷为环烯醚萜类化合物，是栀子和杜仲的主要活性成分。胡连杰等研究表明京尼平苷可以减低阿霉素所致小鼠心脏体质比增加，减少LDH和CK的释放并改善了阿霉素导致小鼠心肌结构紊乱，表明京尼平苷对阿霉素所致小鼠心脏毒性具有保护作用[54]。

2.2 肾毒性

2.2.1 黄酮类化合物

Dalbergioidin是一类异黄酮类化合物，能够明显的改善阿霉素导致的小鼠肾毒性。Dalbergioidin能够显著抑制阿霉素所致的尿蛋白、甘油三酯、血尿素氮和肌酐的升高。Dalbergioidin可以抑制阿霉素引起的小鼠α-SMA、纤维连接蛋白的表达升高，而升高阿霉素引起的小鼠E-cadherin表达降低，表明Dalbergioidin可以改善阿霉素导致的小鼠肾纤维化；其作用机制Dalbergioidin能够减低SMAD3的磷酸化水平和Ⅲ型胶原的表达，升高Smad7的表达，并能降低TGF-β的表达，降低阿霉素引起活性的氧产生，改善阿霉素导致的肾纤维化[55]。戴恩来等体内研究表明槲皮素对阿霉素导致的大鼠肾小球硬化具有显著改善作用，槲皮素能显著降低阿霉素升高的24 h尿蛋白、尿素氮、肌酐、胆固醇、三酰甘油、肾小球硬化指数，并呈剂量依赖性降低，且HE染色显示槲皮素对阿霉素所致的大鼠肾组织发生局灶节段性肾小球硬化和广泛的肾间质纤维化具有明显的改善作用，高剂量组最为明显；抑制阿霉素上调肾小球α-SMA和FSP-1表达，促进阿霉素下调肾小球ZO-1和Nephrin的表达，并呈剂量依赖性，表明槲皮素从基因和蛋白水平保护肾小球足细胞，并抑制肾小管-间质细胞的表型转化，减轻阿霉素导致的肾小球硬化程度[56]。

2.2.2 香豆素类化合物

Mao-Mao Zhu等研究表明蟛蜞菊内酯通过抑制IκK/IκB/NF-κB信号通路抑制阿霉素对肾足细胞MPC-5细胞的炎症反应和氧化应激而发挥改善阿霉素导致的急性肾损伤[57]。

2.2.3 萜类化合物

黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，为三萜皂苷类成分。WANG等研究表明黄芪甲苷可以改善阿霉素导致的肾病综合症。黄芪甲苷能够明显降低阿霉素肾病大鼠的尿蛋白和升高血清蛋白。其作用机制是通过升高了肾脏nephrin和podocin表达[58]。

2.2.4 多糖类化合物

王明娟研究表明黄芪多糖可以将阿霉素诱导后小鼠肾小球足细胞活力提高，表明黄芪多糖对阿霉素诱导的肾小球足细胞损伤具有保护作用，其作用机制是黄芪多糖上调了阿霉素抑制Nephrin表达，下调阿霉素增强Desmin表达[59]。

2.3 肝毒性

2.3.1 有机酚类化合物

MOHEBBATI等研究表明香荆芥酚作为Zataria multiflora的主要成分，能够抑制阿霉素导致的肝毒性。体内实验研究表明20 mg/kg香荆芥酚能够明显降低5 mg/kg阿霉素导致大鼠肝毒性后血清ALP、AST和ALT升高；香荆芥酚明显降低阿霉素升高的大鼠肝脏组织的MDA含量，以及恢复阿霉素降低的大鼠肝脏组织的CAT的活性。因此，香荆芥酚通过增强抗氧化系统功能而降低阿霉素对肝脏的氧化应激损伤而抑制阿霉素导致肝毒性[60]。

2.3.2 生物碱类化合物

茶氨酸是一类谷氨酸衍生物，主要来自于绿茶。NAGAI等通过体内研究表明10 mg/kg茶氨酸能够明显降低20 mg/kg阿霉素升高的血清AST和ALT活性，表明茶氨酸能够明显抑制阿霉素导致的急性肝毒性。其作用机制是抑制肝组织Bax的表达和cleaved caspase-3蛋白表达。因此，茶氨酸通过抑制内在的caspase-3依赖的凋亡信号通路[61]。

2.3.3 甾体类化合物

SONG等研究表明薯蓣皂苷可以改善阿霉素导致的肝毒性。体内外研究表明薯蓣皂苷通过抑制肝细胞的氧化应激、炎症、凋亡而改善阿霉素导致的肝毒性。其作用机制是通过作用于Sirt1/FOXO1/NF-κB信号通路发挥作用[62]。

2.4 神经毒性

2.4.1 香豆素类化合物

蛇床子素是一类香豆素化合物，来源于蛇床子素的果实。SHOKOOHINIA等研究表明7 μg/mL蛇床子明显减弱5 μmol/L阿霉素对神经元细胞诱导的凋亡，其作用机制是抑制阿霉素导致线粒体功能紊乱和细胞内活性氧的产生[63]。

2.4.2 有机酚类化合物

王宏宇等[64]体外研究表明100 μg/mL姜黄素能明显降低阿霉素对神经胶质细胞大鼠施旺细胞S16细胞增殖抑制，并能降低阿霉素升高的Caspase-8凋亡蛋白表达，升高了NF-kB与SOD表达，减低了阿霉素升高的TNF-α表达，表明姜黄素通过NF-kB信号通路保护阿霉素神经毒性损害的S16细胞。因此，姜黄素可以降低阿霉素产生的神经毒副作用。

3 总结

中药中的化学成分具有结构多样性、来源广泛，药理活性显著的特点。对中药单体成分与临床抗肿瘤药物的联合作用研究，特别是与阿霉素的联合作用研究，是中药研究的一大热点。对中药单体增强阿霉素抗肿瘤活性和减轻其心脏毒性进行了大量研究，且对减轻阿霉素的肾毒性、肝毒性、神经毒性等也进行了相关研究。大量研究表明不同种类的中药单体成分均能够增强阿霉素抗肿瘤活性，特别是萜类化合物，作用机制明确，且具有不同作用机制，包括作用于caspase信号通路，也可以作用于肿瘤细胞的耐药蛋白，通过导致肿瘤细胞DNA损伤、抑制肿瘤细胞的自噬流作用、影响肿瘤细胞的能量代谢而增强阿霉素抗肿瘤活性。大部分种类中药单体可以降低阿霉素的心脏毒性，其中黄酮类化合物、香豆素类化合物、萜类化合物、多糖类化合物可以降低阿霉素的肾脏毒性，有机酚类化合物、生物碱类化合物、甾体类化合物可以降低阿霉素的肝脏毒性，香豆素类化合物可以降低阿霉素的神经毒性。因此，从中药成分中开发出可用于阿霉素增效减毒临床药物具有广阔的前景。