抗IgE单克隆抗体在过敏性哮喘治疗中的研究进展

朱佳琪，陈丽萍

（1.沈阳医学院临床医学专业2018级硕士研究生，辽宁 沈阳110034；2.沈阳医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科）

哮喘在2015年被全球疾病负担研究确定为全球最流行的慢性呼吸道疾病，影响着3.58亿人的身心 健 康［1］。2018年 美 国 哮 喘 总 患 病 率 为7.7%［2］。2019年研究显示中国哮喘总患病率为4.2%，相当于4 570万中国成年人［3］。这无疑给患者家庭及整个社会带了巨大的风险和负担。过敏性哮喘是哮喘最常见的表型，其患者血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平通常高于非过敏性哮喘患者。国内外指南推荐的哮喘治疗药物包括控制药物和缓解药物，控制药物包括吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2－受体激动剂（long－acting beta 2－agonists，LABA）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE单克隆抗体等，缓解药物包括短效β2－受体激动剂（short－acting beta 2－agonists，SABA）、全身性激素、吸入性抗胆碱能药、短效茶碱等［4－5］。其中抗IgE单克隆抗体是哮喘领域的第一类靶向治疗药，已在全球上市十余年，用于治疗不能控制的中重度过敏性哮喘。目前国内外上市且应用于临床的抗IgE单克隆抗体为奥马珠单抗（omalizumab，OMA）。本文旨在论述近年来抗IgE单克隆抗体在临床上的应用进展并对其疗效及安全性做一综述。

1 IgE与哮喘

20世纪六七十年代，IgE在过敏性疾病中的作用就已经被发现，之后学者们开始研究IgE与哮喘的相关性。IgE介导的树突状细胞的免疫调节作用能够驱动2型辅助性T细胞或2型炎症反应［6］，这一炎症反应在患者暴露于某些能够激活树突状细胞和气道上皮的过敏原后触发［7］。IgE在哮喘中发挥作用需要经过致敏和再暴露两个阶段，在致敏阶段患者首次接触过敏原后不产生临床症状，但过敏原通过树突状细胞递呈发生一系列炎症级联反应，在体内产生大量的特异性IgE抗体及炎症因子（白介素4、5、9、13）；当患者再次接触该过敏原时，产生IgE抗体与相应过敏原结合，释放各种不同的组织因子（如组胺、白三烯、血小板活化因子等），发生Ⅰ型变态反应［8－11］。特异性IgE和总IgE是多种表型哮喘的生物标志物，特异性IgE还可识别可疑过敏原的致敏作用。此外，还有研究发现血清IgE浓度与肺功能呈显著负相关［12］。由此可见，IgE在哮喘，尤其是过敏性哮喘的发病机制中发挥着重要作用，针对IgE治疗哮喘的靶向药物抗IgE单克隆抗体的研究值得关注。

2 抗IgE单克隆抗体与哮喘的治疗进展

2.1 抗IgE单克隆抗体的作用机制 效应细胞表面表达两种IgE受体：一种是高亲和力受体（FcɛRI），主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面；另一 种是 低 亲 和 力受 体（FcɛRⅡ，又 称CD23），表达于多种类型细胞，包括B细胞、巨噬细胞和血小板等，IgE主要通过与其高亲和力受体结合而发生过敏反应，研究人员通过细胞融合技术制备了针对IgE受体结合部分的单克隆抗体［13］。抗IgE单克隆抗体一方面可以阻断血清游离IgE，限制其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcɛRI结合；另一方面还可以减少其表面FcɛRI表达［14］。Serrano等［15］通过细胞实验还发现，抗IgE单克隆抗体可以将预先结合的IgE／FcɛRI解离。Maggi等［16］发现，抗IgE单克隆抗体通过使嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面CD154表达减少而减少IgE生成；同时通过减少浆细胞样树突状细胞表达抑制2型炎症，降低病情恶化风险。抗IgE单克隆抗体还能够直接抑制IgE依赖的磷酸化来抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活，从而使预先存在的和新合成的介质减少［15，17－18］。

2.2 抗IgE单克隆抗体的疗效

2.2.1 控制哮喘症状

2.2.1.1 减少急性发作 抗IgE单克隆抗体能减少哮喘急性发作，患者在用药后一段时间内因急性发作而导致的急诊就诊率、住院率较治疗前明显下降［19－26］，哮喘年恶化率同样降低［20－21，27］。英国一项45例重症过敏性哮喘患者应用OMA治疗的研究显示，每年与哮喘相关的急性入院总人数在治疗后减少了80.7%，同时每例患者的年住院率从4.8%下降到0.89%［21］。土耳其一项大样本观察研究发现OMA治疗1年后哮喘加重率降低71.3%，3年降低64.3%，5年降低54.8%［24］。在复旦大学的一项研究中，10例重症过敏性哮喘患者经OMA治疗后，急性发作次数从（1.2±0.1）次／3个月减少至（0.5±0.1）次／3个月，其中5例治疗以来无急性发作［28］。可以发现经OMA治疗后患者的急性发作次数以及由此造成的就诊率均发生不同程度的下降。

2.2.1.2 改善肺功能 抗IgE单克隆抗体治疗过敏性哮喘能明显改善患者肺功能。多项研究结果表明患者在使用抗IgE单克隆抗体治疗后，1 s用力呼气容积（FEV1）、FEV1%预计值较治疗前明显增 加［19，21，23，28－32］。Niven等［23］研 究 发 现，使 用OMA治疗的患者FEV1%预计值在用药前为66.8%，在用药的第16周、第8个月和第12个月时分别为71.4%、74.6%和71.3%，疗效明显。Paganin等［31］对207例接受OMA治疗的哮喘患者肺功能分析发现，对OMA治疗有反应的患者FEV1%预计值、用力肺活量（FVC）在6个月时改善，在12和24个月时保持稳定；FEV1／FVC＜0.7的患者在治疗第6、12、18和24个月时的比例均下降；残气量／肺总量（RV／TLC）在6个月时下降，在24个月时保持不变。吉林大学的研究同样发现重度过敏性哮喘患者在使用OMA治疗后，肺功能（FVC、FEV1、FEV1／FVC%）较治疗前明显改善［32］。还有研究发现OMA可以使严重过敏性哮喘患者的气道阻塞发生持续逆转［33］。在重度哮喘的肥胖患者中，其改善肺功能的作用依旧显著［34］。

2.2.1.3 缓解临床症状 Pilon等［29］观察发现，经OMA治疗后，患者临床症状明显改善，咳嗽、呼吸短促、喘息的发生率均有降低，但胸闷症状改善不明显。国内一项OMA治疗过敏性哮喘合并季节性变应性鼻炎的研究结果显示，治疗后患者呼吸困难症改善率为50.0%，夜间憋醒改善率68.8%，能有效缓解临床症状［35］。

2.2.1.4 减少气道炎症 呼出气一氧化氮（FeNO）由气道细胞产生，是气道炎症的生物标志物之一。目前已有研究发现抗IgE单克隆抗体治疗过敏性哮喘可以降低患者的FeNO值［21］。国内研究也发现过敏性哮喘患者在使用OMA后FeNO值从（56.0±12.6）L降低至（29.0±4.6）L［28］。此外，有研究还发现治疗前基线FeNO值较高的患者可能对疗效有更好的反应［36］。

2.2.2 减少合并用药 根据国内外最新指南，目前临床上治疗哮喘的常用药物包括吸入和口服性糖皮质激素（oral corticosteroids，OCS）、β2－受体激动剂、茶碱类、抗胆碱能药、白三烯调节剂等［4－5］，患者病情严重时往往需要多种药物合并使用，增加疾病负担。研究发现抗IgE单克隆抗体可以有 效 减 少 合 并 用 药 和 药 物 剂 量［19－23，28，36－38］。Niven等［23］的研究显示，OMA治疗后患者OCS的平均日剂量显著减少，从10.37 mg／d降至8.76 mg／d。另一项研究则发现，OMA治疗后患者OCS（泼尼松龙）每日平均维持剂量从25.8mg降至6.0mg［21］。美国一项涉及1 564例患者的大样本研究结果显示，与哮喘相关的用药在OMA治疗后呈明显下降趋势（OCS：83.3%~66.4%；ICS：33.1%~26.8%；LABA：6.6%~5.2%；联合用药：69.3%~64.3%；白三烯调节剂：67.8%~59.7%）［25］。在复旦大学的研究中，10例OCS依赖型重症哮喘患者的口服泼尼松用量从（17.0±2.4）mg／d减少至（4.5±1.6）mg／d，其中4例已停用OCS［28］。可以观察到，抗IgE单克隆抗体在减少激素剂量，尤其是OCS的减量上有明显疗效，这可以减少患者长期使用OCS带来的多种不良反应。

2.2.3 改善生活质量 在多项研究中，患者使用抗IgE单克隆抗体治疗后哮喘生活质量问卷（AQLQ）得分明显提高［28，36－37］。以往传统治疗中，患者因哮喘急性加重而急诊就诊或住院，影响日常生活和工作，在抗IgE单克隆抗体治疗后患者平均请病假天数明显减少［23］。国外一项患者满意度调查结果显示：患者对OMA治疗哮喘的能力、药物缓解症状的能力以及药物开始起效的时间感到满意或非常满意［39］。因此，尽管OMA成本较高，造成治疗成本增加，但与住院、急诊和门诊就诊次数以及OCS相关的其他费用明显下降［37］，从长期来看，可以减轻患者经济负担。

2.2.4 其他疗效 过敏性哮喘往往合并其他变态反应疾病，如鼻炎、鼻窦炎、荨麻疹等，可能会增加哮喘患者的总体疾病负担，在病情日益严重者中更甚。美国一项研究显示，合并慢性鼻窦炎并不会对OMA的疗效产生负面影响，反之，在合并慢性鼻窦炎的患者中更有可能观察到其疗效［40］。在重症哮喘伴真菌致敏的患者中疗效同样显著［41］。患者由于并发症多、多药并用、吸入装置使用不正确、依从性差等，往往导致其哮喘治疗和管理存在更大难度，而OMA则是一种耐受性良好且有效的治疗方法［42］。德国一份病例报告提到，一例41岁的过敏性哮喘男患者，难治性哮喘持续状态，经常规抢救治疗症状无明显改善后，在入院第8天进行皮下注射OMA，病情持续好转，这提示抗IgE单克隆抗体可能成为难治性哮喘持续状态的一种抢救药［43］，但目前无其他相关报道，其作为难治性哮喘持续状态的抢救药的疗效有待进一步研究。关于抗IgE单克隆抗体的治疗时间目前尚无明确定论，通常需要循序渐进的减少剂量。有研究发现在可以停用OMA的患者中，一般可以在治疗开始后的2~4年间停止治疗［44］，也有研究在治疗6年后停药［45］，而在停止治疗的6个月和12个月后，其疗效依旧显著［46］。而意大利一项研究发现，其疗效似乎不受时间影响，认为OMA是随着时间的推移对严重哮喘的维持治疗［47］，其具体治疗时间有待进一步研究。

2.3 抗IgE单克隆抗体的安全性 研究表明，抗IgE单克隆抗体的总体安全性良好，常见不良反应较轻，持续时间较短，且大部分可在一段时间后自行缓解。常见不良反应包括：注射部位反应（疼痛、肿胀、红斑、瘙痒）、过敏反应（荨麻疹、血管性水肿、复发性唇疱疹、鼻炎／结膜炎）、头痛、胸痛、腹痛、关节痛／肌痛、疲劳、血栓形成、子宫出血等［38，48－50］。日本一项大样本研究调查显示，在应用OMA治疗过敏性哮喘的患者中，药品不良反应发生率为8.07%，主要表现为不适（0.94%）、荨麻疹（0.69%）、头晕（0.52%）、发热（0.50%）、皮疹（0.50%）等，主要发生在治疗的前4周，且主要考虑与年龄、性别、过敏性症状既往史、既往用药史以及目前是否合并使用SABA有关［50］。此外，也有部分报道发现患者出现罕见不良反应，包括2型自身免疫性多内分泌综合征（APS－2）［51］、肺结节病［52］、风湿性多肌痛［52］、持续性继发性高血压［28］等，但目前尚无明确证据支持这些不良反应与抗IgE单克隆抗体存在直接关系。意大利的一项回顾性研究显示哮喘合并肿瘤的患者使用抗IgE单克隆抗体未增加肿瘤恶化风险［48］。

3 小结与展望

抗IgE单克隆抗体疗效好、安全性高，是国内外指南推荐的治疗重症哮喘的药物，在全球广泛应用。抗IgE单克隆抗体在国外应用已十余年，其疗效及安全性证据较充分。但其在中国上市晚，使用时间尚短，目前国内现有的研究样本量小、观察时间短，其远期疗效和安全性有待进一步观察，需要积累该药物在中国哮喘人群中应用的各项临床和试验数据，从而明确其疗效和安全性，定位适用人群，规避风险、使效益最大化。此外，近年来也有研究发现新型的抗IgE单克隆抗体QGE031（Ligelizumab）在变应原诱导的早期哮喘中疗效明显高于OMA，其具体疗效和安全性有待更进一步研究［53］。总之，尽管抗IgE单克隆抗体在中国过敏性哮喘人群的研究尚不充分，但其总体上对于过敏性哮喘的疗效是值得肯定的，是治疗中重度难治性过敏性哮喘的重要药物。