靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展

李赫，尹晶，李崇巍

（天津市儿童医院风湿免疫科，天津300134）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，可影响全身各个器官，如皮肤、关节、心脏、肺、肾脏、神经系统等，临床表现复杂多样。传统治疗药物包括糖皮质激素、羟基氯喹、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司等已被证实对SLE患者有效，可以减轻脏器损伤并降低死亡率［1］。尽管激素与免疫抑制剂经过几十年的充分优化组合，SLE患者的预后明显改善，其生活质量也显著提高，但仍有一小部分危重或难治性患者对上述传统药物治疗反应不佳，预后不良。而且，随着患者生存时间的延长，这些非选择性的免疫抑制剂相关的不良反应如感染、代谢异常等也逐渐增多。因此，在传统治疗基础之上，免疫靶向治疗越来越多地应用于临床。

风湿性疾病的免疫靶向治疗出现在20世纪90年代末。由于对自身免疫性疾病发病机制的深入了解，直接作用于免疫系统特定失调成分的生物制剂得到了蓬勃发展。B细胞在SLE的发病机制中起着至关重要的作用［2］，其表面表达多种具有免疫激活和抑制作用的分子，通过信号传导影响B细胞的活化、亚群分化及抗体产生。因此，针对B细胞的靶向治疗是SLE治疗一个非常有潜力的发展方向。目前已研发出多种B细胞相关的生物制剂，本文将阐述它们在SLE治疗中的作用机制和临床研究进展。

1 靶向B细胞表面抗原

1.1 抗CD19靶向治疗 CD19是一种跨膜糖蛋白，其表达贯穿于从前B细胞到浆细胞的整个B细胞发育过程［3］。由于CD19在B细胞中的广泛表达，使靶向CD19的药物可以更彻底地清除B细胞。Obexelimab（XmAb5871）是一种双特异性抗体，对B细胞表面CD19和Fc受体FcγRⅡB两种不同的靶分子都具有结合特异性。通过靶向CD19可以抑制B细胞的活化和增殖，清除分泌自身抗体的浆细胞。在FcγRⅡB的协同作用下还可以抑制抗原提呈细胞（APC）功能、T细胞活化以及Toll样受体9（TLR9）介导的信号传导［4］。一项关于ObexelimabⅡ期随机对照试验已经证实该药物在SLE治疗中良好的耐受性和安全性［5］。抗CD19嵌合抗原受体T细胞（抗CD19CAR－T）疗法是通过基因转染技术使T淋巴细胞表达抗CD19的嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR），来识别并攻击CD19＋B细胞［6］。另有研究设计了人T细胞表达嵌合自身抗体受体（CAAR），通过B细胞受体（BCR）的特异性来引导T细胞杀伤自身反应性B淋巴细胞，这种策略可以更特异的靶向自身反应性B细胞，避免过度免疫抑制，对于SLE的治疗仍处于探索阶段［7］。

1.2 抗CD20靶向治疗 CD20是一种糖基磷酸化蛋白，仅在前B细胞到记忆性B细胞中表达［8］。临床上常应用的抗CD20药物是利妥昔单抗，为第一代嵌合型单克隆抗体。虽然在两项SLE大型随机对照试验（EXPLORER）和（LUNAR）中利妥昔单抗均未能达到主要终点［9－10］，但大量治疗SLE的开放性研究报告了其良好的疗效。2019年EULAR指南推荐，在严重肾脏、血液系统、神经系统受累的重症患者和难治性SLE中建议应用利妥昔单抗［11］。它的一个主要问题是人抗嵌合抗体（HACA）的产生，会使药物疗效降低并导致后续治疗失效。Ocrelizumab是第二代人源化抗CD20单克隆抗体，与利妥昔单抗相比，其抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用活性更高，且不产生HACA［12］。但在几项SLE的临床研究中因严重不良事件而提前终止。新一代糖工程完全人源化抗CD20抗体Obinutuzumab（比利妥昔单抗），免疫原性更低，在SLE患者的体外全血实验中，比利妥昔单抗更能诱导对B细胞的毒性作用［13］。一项关于Obinituzumab联合霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的Ⅱ期临床随机对照试验正在进行中。Ofatumumab是另一种完全人源化的Ⅰ型IgG1单克隆抗CD20抗体，部分病例报道显示Ofatumumab在不耐受利妥昔单抗的SLE患者中取得了较好的疗效［14－15］。

1.3 抗CD22靶向治疗 CD22表达于B细胞分化晚期，它作为BCR的抑制共受体，传递抑制信号［16］。Epratuzumab是 一种 人源 化IgG单 克 隆 抗体，通过与CD22结合导致B细胞信号传导减少，活化减弱，抑制B细胞增殖。与利妥昔单抗不同，Epratuzumab仅部分减少B细胞数量，因此，该药物不会明显降低Ig水平而增加感染风险。一项长期安全性和有效性的扩展研究显示Epratuzumab对SLE治疗耐受性良好，可持续改善疾病活动度，并降低激素剂量［17］。然而，另两项Ⅲ期临床研究中Epratuzumab对中至重度SLE患者的治疗与安慰剂比较无显著差异，但对B细胞有特异的免疫调节作用［16］。

2 针对B细胞相关细胞因子

细胞因子是由不同的免疫细胞分泌，调节免疫系统中靶细胞的活性和功能。针对特定细胞因子的治疗可以间接靶向B细胞。

2.1 靶向B细胞活化因子（BAFF）及其受体BAFF也被称为B淋巴细胞刺激因子（BLyS），属于肿瘤坏死因子家族，可以调节外周血B细胞稳态。它与B细胞上的BAFF受体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用物（TACI）、B细胞成熟抗原（BCMA）结合，在促进B细胞存活、分化和自身免疫中发挥关键作用［18］。特别是在SLE中，研究发现血清BAFF水平与SLE疾病活动呈正相关［19］。

Belimumab是重组的全人源化的抗BAFF的IgG1单克隆抗体，可以阻止BAFF与受体相互作用，从而抑制B细胞成熟和存活，减少浆细胞的数目［20］。在对中日韩SLE患者进行的多中心Ⅲ期随机双盲对照研究显示，Belimumab显著改善了疾病活动性并减少了激素的用量［21］。作为过去60多年来FDA批准的首个、也是目前唯一一个用于治疗SLE的生物制剂，一项关于Belimumab安全性的研究显示，无论在临床试验还是实际应用中，Belimumab都证明了其显著的疗效，且长期数据显示了良好的耐受性和安全性［22］。

Blisibimod是一种新型IgG1单克隆抗体，能结合可溶性和膜结合型两种形式的BAFF。它的独特四价“蛋白体”结构，对BAFF亲和力更高［23］。在一项活动性SLE患者的Ⅲ期随机对照研究中，Blisibimod在减少激素用量方面与对照组差异有统计学意义，且成功地降低了蛋白尿和自身抗体水平，耐受性良好，虽然未能达到主要终点，但仍显示出了临床疗效［24］。Atacicept，也称为TACI－Ig融合蛋白，是利用基因工程技术将含有TACI受体的胞外结构域与人IgG1的Fc结构域结合，通过竞争性结合BAFF，抑制B淋巴细胞激活。一项Ⅱ期临床研究证实了Atacicept在SLE患者中的长期安全性和良好耐受性［25］。

2.2 针对Ⅰ型干扰素（IFN－Ⅰ） IFN－Ⅰ在SLE发病过程中起重要作用，尤其是IFN－α，其血清浓度与SLE活动度呈正相关，且与肾脏和中枢神经系统损害有关［26］。IFN－α由B细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生，可促进B细胞分化和Ig类型转换，产生致病性自身抗体。阻断IFN－α信号传导就可以间接调节B细胞，减少自身抗体生成。IFN－Ⅰ信号通路是由IFN－Ⅰ受体（IF⁃NAR）介导的。Anifrolumab是一种完全人源化的IgG1K单克隆抗体，能结合IFNAR，通过阻断IFN－Ⅰ自扩增环，抑制促炎细胞因子，有效抑制IFN－Ⅰ依赖的信号传导，从而抑制浆细胞分化［27］。在一项中至重度SLE的Ⅱ期随机对照研究中，Ani⁃frolumab可有效减少口服激素用量，并达到主要终点［28］。在一项多国、多中心的Ⅲ期双盲随机对照研究中，SLE患者根据疾病活动度、IFN刺激基因（ISG）表达水平和口服激素用量进行分层，Ani⁃frolumab与安慰剂对比有显著疗效，并可持续减少激素用量，ISG高表达的患者对Anifrolumab治疗反应更佳［29］。

3 靶向CD40配体（CD40L）

T细胞表面的CD40L与B细胞上的CD40相互作用，对B细胞的生长、分化、激活至关重要。CD40L广泛表达于初始和激活的CD4＋T细胞和血小板上。靶向CD40L会影响B细胞功能。两种针对CD40L的单克隆抗体Ruplizumab和Toralizumab在SLE研究中均因血栓事件被终止［30］。一种聚乙二醇化的抗CD40LFab片段Dapirolizumab pegol，因其没有Fc片段，不能结合血小板受体，从而减少了血小板聚集的风险。在针对SLE患者的Ⅰ期试验中，未发现血栓栓塞事件，且报告了良好的疗效［31］。Dapirolizumab对中至重度SLE患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中，其治疗SLE的潜力有待进一步明确。

4 靶向B细胞内的分子靶点

最近，SLE的治疗已经进入了一个新的阶段，即靶向致病B细胞内的分子。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）是B细胞信号通路中的重要组成，在SLE中起多种致病作用，包括促进B细胞分化和产生自身抗体［32］。在一些狼疮模型中，BTK的小分子抑制剂可以有效降低自身抗体水平并减轻肾脏损伤［33］。因此，BTK抑制剂是一种很有前途的SLE治疗药物。Evobrutinib是一种新型高选择性的BTK抑制剂，在SLE小鼠模型中，口服Evobrutinib可以减轻疾病的严重程度和组织学损伤，有效改善肾脏、皮肤和神经系统症状［34］。目前，一项评估该药治疗SLE的有效性及安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中。

5 小结与展望

SLE为多致病因素导致的高度异质性疾病，器官受累广泛，不同的个体对生物制剂的反应差异较大。多种靶向B细胞的生物制剂被广泛研究，但有些药物的临床试验结果并没有达到预期，目前只有Belimumab被批准用于成人SLE治疗。对Anifrolumab的分组研究显示，ISG表达水平的不同导致临床疗效的差异。因此，根据临床表型和免疫分型对SLE患者进行分层和细化，对特定的群体选择个体化药物治疗，将是SLE未来的发展方向。另外，CAAR－T细胞疗法可以选择性杀伤自身反应性B细胞，在治疗SLE的同时避免过度免疫抑制，也具有很大的潜力。