谐波造影增强超声内镜诊断胰腺癌的Meta分析

（吉林大学中日联谊医院 超声科，吉林 长春130000）

因内镜超声检查具有良好的空间分辨率，被认为是诊断胰腺疾病较有效的方法之一。但大多数胰腺病变在传统超声图像上都表现为低回声病变，难以区分良恶性。谐波造影增强超声内镜技术应用二代超声造影剂，可以实现实时灌注成像分析，能评估小血管（2.0～3.0 mm）甚至微血管中的血流[3]。医师通过观察二代造影剂分布情况来分析肿块的血供，并以此区分肿块的良恶性。通常将“低血供、低强化”的胰腺占位性病变作为诊断胰腺癌的标准[4]。

国外已有大量研究探索了谐波造影增强超声内镜技术对胰腺病变良恶性的诊断效能，但该技术在国内未广泛开展，国内的相关研究也十分有限。因此，本文纳入国外谐波造影增强超声内镜技术定性诊断胰腺病变的相关文献，以评价这项技术对胰腺实质性病变的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索和资料提取

1.1.1 检索策略对PubMed、Embase 和Cochrane图书馆等数据库进行检索，检索词包括：contrast enhanced、enhancing、contrast-enhanced harmonic、endoscopic ultrasound/sonography/ultrasonography、ECEUS、CEH-EUS、pancreatic、pancreas、masses、lesions、tumors和neoplasms等。

1.1.2 纳入和排除标准纳入标准：①英文文献；②原始文献的研究对象为胰腺实性病变；③病例数≥30；④将胰腺实性病变造影后“低强化、低血供”作为诊断恶性病变的标准；⑤金标准为病理学或长期随访；⑥能直接或通过计算获得四格表中的数据。排除标准：①文摘、综述、述评或个案报道类文献；②数据重复发表；③无法获得四格表数据。

1.1.3 文献选取由两位作者独立检查标题和摘要，选出符合条件的文献，并排除不相关文献，包括：综述、病例报告或系列报道、信件、建议或指南，以及仅作为会议摘要发表的文献。两位作者对剩余文献进行全文水平的审查。关于研究选择的分歧，通过与第三位作者进行讨论来解决。

1.1.4 数据提取由两位作者独立地从符合条件的原始文献中提取数据，包括：作者、发表日期、研究类型、国家、研究人群的年龄、病例数和造影剂种类等。主要提取的数据为诊断胰腺病变良恶性的真阳性（true positive，TP）、真阴性（true negative，TN）、假阳性（false positive，FP）和假阴性（false negative，FN）。关于数据提取的分歧，通过与第三位作者进行讨论来解决。

1.2 文献质量评价

选择Cochrane 协作网推荐的QUADAS-2 作为诊断准确性试验的质量评价工具，由四个领域组成：病例选择、待评价的诊断试验、金标准、病例流程和诊断试验与金标准的时间间隔。由两位作者对每一个纳入的原始文献进行评估，将偏倚和适用性的风险评定为“低”“高”或“不清楚“。关于质量评估的分歧，通过与第三位作者的讨论来解决。如果任何一个或多个与偏倚风险有关的QUADAS-2标准被判断为“高”或“不清楚”，则认为该研究存在偏倚风险。

1.3 Meta回归和亚组分析

为了探索异质性的来源，根据以下因素进行亚组分析：①研究类型：前瞻性或回顾性；②病例选择：是否连续或随机；③地域：欧洲或亚洲；④造影剂种类：SonoVue 或Sonazoid；⑤纳入病灶的数目：＜100或≥100。

建筑工程包含了较多的数据信息，只有将不同建筑工程环节数据进行有效分析与整合，才能确保建筑工程全过程管理的实施效果。然而部分设计师在进行项目图纸设计时，经常因实地考核数据信息不准确，而对图纸设计未能进行规范性的内容标注，导致建筑工程进行全过程项目管理时，存在实际管理与图纸要求不一致的情况，进而需要重新进行相关环节审查与改进，影响到整体建设周期与水平。

1.4 敏感性分析

进行敏感性分析，以评估个别研究对整体合并值的影响。

1.5 统计学方法

选用统计学软件Meta-Disc 1.4 和Stata SE 15，根据纳入研究的原始数据提取或计算TP、TN、FP 和FN。用Stata SE 15 计算合并敏感度（sensitivity，SE）、合并特异度（specificity，SP）、诊断优势比（diagnosis odds ratio，DOR）、曲线下面积（area under the curve，AUC）、阳性似然比和阴性似然比。绘制森林图和综合受试者工作特征曲线（summary receiver operator characteristic，SROC）来说明单个和合并数据，用SROC AUC 来总结诊断效果。通过Meta-Disc 1.4软件计算Spearman相关系数，评价阈值效应，采用χ2检验判定各研究间的异质性，P＜0.05且I2≥50%表示存在明显的异质性。绘制箱线图，并进行亚组分析来探究纳入研究的异质性来源。采用Deek’s漏斗图来确定是否存在发表偏倚，P＜0.05说明发表偏倚显著。

2 结果

2.1 检索结果

经过初步检索，共得到866篇相关文献，将重复文献剔除后剩余805篇。浏览题目及摘要进行初步筛选，排除病例报告、综述、信件、摘要、评论、指南和不属于感兴趣领域的文献，共32 篇文献符合纳入和排除标准。阅读全文后，共筛选出符合条件的文献15 篇[4-18]，病例数为1 693例，均为英文文献。文献选取流程见图1。文献特征见表1。纳入文献的TP、FP、FN和TN数据见表2。

2.2 文献质量

应用QUADAS-2 评价表进行文献质量评估。10篇文献未在选择研究对象时说明是随机还是连续；所有文献中均未明确说明“是否在待评价诊断试验结果不知情的情况下，对金标准的结果进行解释”；有3篇文献未明确说明“是否在不知晓金标准结果的情况下，对待评价试验的结果进行判读”。2 篇文献的金标准只有病理结果，其余文献均包括病理和长期随访结果。见表3。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of study selection

2.3 异质性分析

异质性分析结果为I²=79%，P=0.005。纳入的原始文献存在较大的异质性，选择随机效应模型来合并统计量。计算Spearman 相关系数为0.088（P=0.756），认为不存在阈值效应。异质性来源通过Meta回归亚组分析来分析。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The characteristic of included studies

续表1Table 1

表2 从纳入文献中提取的统计数据Table 2 Statistics data extracted from the included studies

2.4 Meta分析合并效应量

合并SE 为0.91（95%CI：0.87～0.94），合并SP为0.79 （95%CI：0.71～0.85）。SROC AUC 为0.93（95%CI：0.90～0.95）。森林图和SROC 曲线见图2和3。

表3 文献质量评价Table 3 Evaluation of the literature quality

图2 合并SE和SP的森林图Fig.2 Forest plots of the pooled sensitivity and specificity

图3 谐波造影增强超声内镜技术定性诊断胰腺癌的SROC曲线Fig.3 The SROC curves of CEH-EUS in the qualitative diagnosis of pancreatic carcinoma

2.5 Meta回归及亚组分析结果

2.5.1 质性来源经回归分析发现，异质性来源可能为地域和造影剂种类。见图4。

2.5.2 根据上述两种影响因素进行亚组分析①按地域不同进行亚组分析：当只纳入欧洲文献时，I²=4%，P=0.176，无明显异质性，合并SE 为0.95（95%CI：0.92～0.97），合并SP为0.77（95%CI：0.65～0.86），SROC AUC 为0.95（95%CI：0.93～0.97）；当只纳入亚洲文献时，I²=29%，P=0.177，无明显异质性，合并SE性为0.88（95%CI：0.82～0.92），合并SP 为0.80 （95%CI：0.69～0.87），SROC AUC 为0.91（95%CI：0.89～0.93）；②按造影剂种类不同进行亚组分析：当造影剂为SonoVue 时，I²=65%，P=0.037，仍存在明显异质性，合并SE 为0.93（95%CI：0.90～0.95），合 并SP 为0.78 （95%CI：0.69～0.84），SROC AUC 为0.94 （95%CI：0.92～0.96）；当造影剂为Sonazoid时，I²=22%，P=0.138，无明显异质性，合并SE为0.86 （95%CI：0.78～0.92），合并SP 为0.79（95%CI：0.63～0.89），SROC AUC为0.90（95%CI：0.87～0.93）。见表4。

图4 Meta回归分析Fig.4 Meta regression analysis

表4 亚组分析结果Table 4 Results of the subgroup analysis

2.6 SE分析

逐一排除所纳入的文献，再重新计算合并SE 和SP，均未发生很大改变，说明本篇Meta 分析合并结果稳定性强、可信度高。将箱线图中离中心最远的GINCUL 等[6]报道的文献剔除之后，合并SE 为0.90（95%CI：0.86～0.93），合并SP 为0.78 （95%CI： 0.70～0.84），SROC AUC 为0.92（95%CI： 0.89～0.94），合并结果改变不大。见图5。

2.7 发表偏倚

绘制Deek’s 漏斗图检测发表偏倚，P=0.850，说明不存在发表偏倚。见图6。

图5 各研究间异质性来源的箱线图Fig.5 Boxplot of sources of inter-study heterogeneity

图6 检测发表偏倚的Deek’s漏斗图Fig.6 Deek’s funnel plot of publication bias detection

3 讨论

胰腺癌绝大多数来源于上皮细胞。其中，导管腺癌占85.78%，因大多数患者确诊已是晚期，且进展速度快，生存率低，早期诊断并行手术治疗是唯一可能治愈的方法；神经内分泌瘤约占6.67%，因进展较为缓慢，5年生存率可达49.20%[19]；若是炎性肿块，则不需手术治疗。因此，临床医生需尽早进行定性诊断。超声内镜引导细针穿刺虽然可以直接进行组织取样和病理诊断，但经常会因穿刺时没有得到合适的样本而导致假阴性出现，或者需要重复进行穿刺；虽然该方法的并发症发生率低，但发病严重者可致死，如急性胰腺炎。

谐波造影增强超声内镜技术可以实时观察病变部位的灌注情况，并显示微血管的分布。因胰腺癌的病变部位血管密度较正常胰腺组织低，在病理学上表现为明显的结缔组织增生，所以在进行谐波造影内镜超声检查时，胰腺癌的癌组织跟周围组织相比，会表现为“低强化、低血供”[10]。因此，通常将谐波造影时“低强化”的肿块认为是胰腺癌。本研究结果显示，合并SE 为0.91 （95%CI：0.87～0.94），合 并SP 为0.79 （95%CI： 0.71～0.85），SROC AUC 为0.93（95%CI：0.90～0.95），证明谐波造影增强超声内镜技术对胰腺癌有良好的诊断效能。另外，超声二代造影剂对人体的副作用较小，禁忌证相对较少。已有最新研究采用谐波造影增强超声内镜引导细针穿刺对胰腺病变进行诊断，与传统内镜超声引导穿刺对比发现，前者有望通过减少穿针次数来降低因穿刺造成的不良事件（胰腺炎、出血、感染和穿孔等） 发生率[20]。

增强模式随着时间变化而发生改变。然而，大多数研究中均未明确说明注入造影剂后，诊断时相是“动脉期”“静脉期”还是“早、中或晚期”。IGLESIAS-GARCIA等[7]研究采用了动脉期作为诊断时相；LEE等[11]、UEKITANI等[14]和YAMASHITA等[15]将增强晚期作为诊断时相。超声科医师在用谐波造影增强超声内镜技术对病灶进行检查时，采用哪个时期的增强模式，或在整个造影过程中采用何种增强模式，将会成为新的问题，需要更多研究来探索。

通过亚组分析，可以得出异质性主要来源于地域和造影剂种类。使用Sonazoid造影剂文献的国家均是日本，且亚组合并SE为0.86，低于使用SonoVue造影剂亚组的合并SE（0.93），两组的SP无明显差别，由于亚组分析的原始文献数量较少，无法明确解释造影剂种类对诊断价值的影响。

本研究的局限性如下：仅纳入了英文文献，可能存在语种偏倚；纳入的4篇研究中，随访时间为≥6个月，可能会出现误诊的情况；关于谐波造影诊断时相的选择，纳入的文献中并未统一，可能会存在偏倚风险。

综上所述，谐波造影增强超声内镜对胰腺癌有良好的诊断效能，可以作为超声内镜引导细针穿刺的辅助手段。