内镜窄带成像技术联合放大内镜诊断胃癌准确性的Meta分析*

唐榛，杨亚玲，文黎明

（1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州646000；2.四川绵阳四〇四医院 消化中心，四川 绵阳621000）

胃癌是全世界常见的癌性疾病之一。有数据[1]显示，2012年全球新增恶性肿瘤病例1 410万，其中胃癌95.1万（约占6.7%），排名第五；2012年因恶性肿瘤死亡人数达820万，其中因胃癌死亡人数为72.3万（约占8.8%），仅次于肺癌与肝癌。由于环境和饮食习惯的影响，胃癌的发病率存在地区差异，其中东亚、东欧和中欧的发病率最高，西欧、北欧和北美的发病率较低[2]。胃镜已广泛应用于上消化道疾病的诊断，但由于早期胃癌缺乏特征性，且病灶较小，医生为了减少漏诊率与误诊率，需对可疑病变多取组织行活检。窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）作为一种新兴的诊断技术，有望提高胃癌的检出率，特别是提高早期胃癌的检出率和活检成功率。该技术最先由日本学者SANO等[3]于1999年提出，并于2001年首次应用于消化系统疾病的诊断，随后我国也将其应用于消化道早期肿瘤的诊断[4]。NBI 能在观察消化道黏膜上皮形态变化的同时，观察上皮血管网形态，提高了内镜诊断的准确率[5]。但在观察体腔大、血管丰富和窄带光波易被吸收的脏器时（如胃腔），NBI 易出现图像晦暗、不能精确显示细微结构的情况。多项研究[6-7]表明，放大内镜（magnifying endoscopy，ME）联合NBI可有效弥补这一缺点，进一步提高了早期胃癌的诊断准确率，为实现早期胃癌的早发现、早诊断及早治疗、提高患者的生存率提供依据。

国内外已有文献[8-14]报道了ME-NBI 诊断胃癌的准确性，但不同研究间的结果存在较大差异。EZOE等[8]和YAO 等[9]研究发现，ME-NBI 诊断胃癌的灵敏度（sensitivity，SE）均为60.0%；TSUJI 等[10]研究中，SE 仅有75.0%；MAKI 等[11]、谢德金等[12]和汤瑜等[13]的研究中，SE均不小于95.0%；LI等[14]研究中，SE高达97.3%。本文对ME-NBI 诊断胃癌的相关研究进行Meta分析，以了解ME-NBI对胃癌的诊断价值，期望能为临床工作提供一定的指导。

1 资料与方法

1.1 文献检索

全面检索Web of Science、Cochrane Library、PubMed、万方数据库、中国知网和维普中文数据库，检 索 词 为： narrow band imaging、magnifying endoscopy、ME-NBI、NBI-ME、gastric cancer、内镜窄带成像技术、放大内镜、胃癌。检索截止至2019年12月，检索国内外已公开发表的有关ME-NBI诊断胃癌准确性的中英文文献，并追加检索所纳入文献的参考文献，以获取全面资料。

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准①研究目的为探讨ME-NBI诊断胃癌准确性的文献；②均已公开发表且能获取全文；③能直接或间接获取真阳性数（true positive，TP）、假阳性数（false positive，FP）、真阴性数（true negative，TN）和假阴性数（false negative，FN）；④均行ME-NBI 和病理活检检查；⑤金标准为病理活检，且将高级别上皮内瘤变定义为早期胃癌；⑥病灶数不少于50处。

1.2.2 文献排除标准①检查方法联合了醋酸染色检查、靛胭脂染色或粪便隐血试验等其他检查手段；②无法获取全文或文献数据资料不完整，不能获得TP、FP、TN和FN；③未行病理活检或行病理活检但不包括高级别上皮内瘤变；④文摘、综述、讲座和述评；⑤病灶数小于50处。

1.3 文献质量评价

对文献质量的评价，采用诊断性试验质量评价工具（QUADAS-2）[15]。该工具由四部分组成：病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况。所有部分在偏倚风险方面都会被评估，前三部分在临床适用性方面也会被评估。通过对每个部分的相关标志性问题进行评价（“是”“否”和“不清楚”），从而得出每个部分的偏倚风险，结论为“高风险”“低风险”和“不清楚”。若一个范围内的所有相关问题均评价为“是”，则该部分判定为“低风险”；若其中一个或多个问题答案为“否”，则该部分被评价为“高风险”；其余情况判断为“不清楚”。由两位研究者独立完成文献质量评价，遇到分歧通过讨论来解决。

1.4 数据提取

由两位研究者独立完成对数据资料的提取，相关资料包括：作者、国家、年份、病例数、病灶数、年龄和金标准等。若遇分歧，通过讨论解决。

1.5 统计学方法

采用Meta-Disc1.4 和Stata15.0 软件进行Meta 分析，进行异质性检验时，参考Cochran’sQ检验和I2检验，根据异质性检验结果采用相应的效应模型：若研究间具有同质性（P＞0.1且I2≤50%），选择固定效应模型（fixed effect model）计算相关指标和95%置信区间（confidence interval，CI），并绘制综合受试者工作特征曲线（summary receiver operator characteristic curve，SROC）；若研究间存在异质性（P≤0.1 且I2＞50%），则采用随机效应模型（random effect model）进行计算，并绘制SROC曲线。使用Meta-Disc 1.4计算灵敏度（sensitivity，SE）、特异度（specificity，SP）、阳性似然比[positive likelihood ratio，LR（+）]、阴性似然比[negative likelihood ratio，LR（-）]和诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR），Stata 15.0 计算SROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）和95%CI，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

本文共检索文献831 篇，其中英文文献349 篇，中文文献482篇。通过阅读标题和摘要，排除综述类文献、重复文献和与本研究无关的文献755篇，初步筛选得到76 篇文献。获取全文并仔细阅读后，排除42 篇：其中12 篇探讨了ME-NBI 诊断早期胃癌和癌前病变（包括肠上皮化生）的准确性；12 篇关于ME-NBI 的研究联合了其他检查手段[如：超声内镜（endoscopic ultrasongraphy，EUS）、醋酸染色或自体荧光等]；10 篇病灶数少于50 处；8 篇无法获取TP、FP、TN 和FN 资料。最终纳入34 篇文献[8-14，16-42]，包括7 255例患者、7 711处病灶。文献检索和筛选流程见图1。所纳入研究的质量评价结果见表1。文献基线特征见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 SE 和SP 分析ME-NBI 诊断胃癌准确性的合并SE 为0.87 （95%CI： 0.85～0.89），其中I2=68.5%，P＜0.1，提示研究间存在异质性；ME-NBI诊断胃癌准确性的合并SP 为0.96（95%CI：0.96～0.97），I2=89.6%，P＜0.1，提示研究间存在异质性；约登指数（Youden index，YI）为0.83。见图2。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2.2 LR（+）和LR（-）分析ME-NBI 诊断胃癌准确性的LR（+）为10.91（95%CI：7.16～16.61），其中I2=90.4%，P＜0.1，提示研究间存在异质性；ME-NBI 诊断胃癌准确性的LR（-）为0.15（95%CI：0.11～0.20），I2=73.1%，P＜0.1，提示研究间存在异质性。见图3。

2.2.3 DOR 和AUC 分析经过分析，ME-NBI 诊断胃癌准确性的DOR 为82.61 （95%CI：46.64～146.31），I2=82.5%，P＜0.1，提示各研究间存在异质性。见图4。SROC AUC 为0.95（95%CI：0.93～0.97）。见图5。Spearman 相关系数为0.053（P=0.767），提示各研究间不存在因阈值效应而引起的异质性。

2.3 Meta回归与亚组分析

根据所纳入研究文献的特点，针对研究年限（2010年－2014年与2015年－2019年）、国家（中国和日本）、研究类型（前瞻性研究和回顾性研究）和病灶数（＜125 处和＞125 处）对34 篇文献进行Meta回归分析，以寻求异质性的来源。结果提示：研究间的异质性可能与研究年限及国家有关（研究年限P=0.023、国家P=0.004、研究类型P=0.119、病灶数P=0.688）。笔者在进行亚组分析时发现：近5年ME-NBI 诊断胃癌的准确性较5年前有所提高，中国ME-NBI诊断胃癌的准确性较日本高，研究类型为前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究，不同病灶数的诊断效能相差不大。见表3。

表1 纳入文献质量评价结果Table 1 Quality assessment of included literatures

表2 纳入文献的基线特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

图2 ME-NBI诊断胃癌准确性的SE与SP Meta分析的森林图Fig.2 Forest plots of SE and SP of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

图3 ME-NBI诊断胃癌准确性的LR（+）与LR（-）Meta分析的森林图Fig.3 Forest plots of LR（+）and LR（-）of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

图4 ME-NBI诊断胃癌准确性的DOR森林图Fig.4 Forest plot of DOR of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

图5 ME-NBI诊断胃癌准确性的SROC曲线Fig.5 SROC curve of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

表3 亚组分析结果Table 3 The outcomes of the subgroup analysis

3 讨论

胃癌按疾病的分期分为早期和进展期。早期胃癌不涉及有无局部淋巴结转移，指病灶局限且深度不超过黏膜下层的胃癌，当癌组织深度超过黏膜下层时，则为进展期胃癌。早期胃癌缺乏特异性表现，大多数患者出现明显症状时已发展为进展期胃癌，且预后较差。目前，多学科综合治疗（multidisciplinary team，MDT）模式（包括消化内科、肿瘤内科、胃肠外科等）被推荐用于胃癌的治疗，通过综合评估患者的状况，选择最适宜的治疗手段（内镜下治疗、外科手术或放化疗等），从而延长患者生存期，改善患者生活质量。无局部淋巴结转移的早期胃癌患者多考虑内镜下治疗（主要包括内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术），术后无需辅助放化疗；伴有局部淋巴结转移的早期胃癌患者或局部进展期胃癌患者，可选择根治性手术或术前化疗联合根治性手术；而对于复发/转移性胃癌应采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在联合姑息性手术、放化疗和介入治疗等方法的同时，还应积极予以对症处理（止痛和营养支持等）。

目前，胃癌诊断的检查方法主要包括影像学检查[X 线气钡双重对比造影、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 和发射计算机断层显像（emission computed tomography，ECT）等]、实验室检查[糖类抗原74-2（carbohydrate antigen，CA72-4）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 和CA19-9 等]以及内镜检查[传统白光内镜（conventional wight light endoscopy，C-WLE）、EUS 和ME-NBI 等]，但金标准仍然是病理活检[43]。经过20多年的发展，ME-NBI在胃癌筛查和胃癌诊断中的应用越来越广，特别是在早期胃癌的诊断中发挥着越来越重要的作用。汤瑜等[13]研究发现，在诊断胃早期癌性病变时，普通白光胃镜的SE 为76.19%，SP 为45.57%，诊断准确率为52.00%；而ME-NBI 的SE、SP 和诊断准确率分别为95.24%、97.47%和97.00%，ME-NBI对胃早期癌性病变的诊断率远远高于普通白光胃镜，与朱文杰等[41]和贺春燕等[28]报道一致。国外学者KATO 等[18]和MAKI 等[11]研究发现，与普通白光胃镜相比，ME-NBI 在胃癌诊断方面具有明显优势。MIWA 等[20]研究表明，ME-NBI 在胃隆起性病变的检查中，诊断胃癌的SE为82.40%，SP为97.30%，明显高于普通白光胃镜（SE：70.60%，SP：54.70%）；在对胃凹陷性病变的检查中，ME-NBI与普通白光胃镜诊断胃癌的SE 分别为95.50%和68.20%，ME-NBI 在胃凹陷性病变中诊断胃癌的准确性明显高于普通白光胃镜。刘淑红等[33]研究发现，在胃浅表隆起性病变的检查中，ME-NBI比普通白光胃镜更有助于鉴别浅表隆起性胃癌和腺瘤。

此外，有两项研究对比了多层螺旋CT（multislice spiral CT，MSCT）与ME-NBI在早期胃癌中的诊断价值。崔创撑等[27]发现，在58例早期胃癌患者中，MSCT检测出45例，ME-NBI检测出52例；另一项研究[42]报道，ME-NBI与MSCT诊断胃癌的SE为94.80%和82.80%，SP为90.50%和85.70%。这两项研究均表明ME-NBI 在诊断胃癌方面比MSCT 更具优势。FUJIWARA 等[17]研究还发现，在32 处胃癌性病灶中，色素内镜（chromoendoscopy，CE）诊断的正确病灶数为14 处，ME-NBI 正确病灶数为25 处；而在71 处非癌性病灶中，CE 的误诊数为13 处，ME-NBI 为5处，表明ME-NBI在胃癌性病灶检查中的诊断效能高于CE。

本研究通过检索国内外几大数据库，对ME-NBI诊断胃癌的准确性进行了Meta 分析，共纳入34 项研究，包括7 255例患者和7 711处病灶。结果显示：①ME-NBI 诊断胃癌的合并SE、SP、LR（+）、LR（-）和DOR 分别为0.87、0.96、10.91、0.15 和82.61，表明ME-NBI检出胃癌和排除非癌性病变的准确率均较高；②ME-NBI诊断胃癌的SROC AUC 为0.95（AUC=1.00 时，诊断价值完美；AUC=0.85～0.95时，诊断价值很高；AUC=0.70～0.85 时，诊断价值一般；AUC=0.50～0.70 时，诊断价值较低），表明ME-NBI对胃癌的诊断价值较高，可以作为临床上筛查胃癌的常规检查手段。

本研究行亚组分析时，发现中国采用ME-NBI诊断胃癌的准确性较日本高。纳入本研究的日本文献样本来源都是2014年以前的，而中国文献基本都是发表于2015年及以后的，这与针对研究年限进行亚组分析的结果类似。因此，针对国家的亚组分析有待进一步证实。

本研究也存在一定的局限性：只检索了国内外已发表的中英文文献，可能会遗漏使用其他语言撰写的文献，存在语言偏倚。

综上所述，ME-NBI 诊断胃癌的SE、SP 和DOR均较高，具有较高的诊断价值，临床上行胃镜检查发现可疑病灶时，建议进一步行ME-NBI检查，从而提高胃癌（特别是早期胃癌）的检出率和内镜下活检的成功率。