内镜下结直肠息肉切除术后迟发性出血危险因素的Meta分析*

（浙江中医药大学附属第一医院 消化内科，浙江 杭州310006）

结直肠癌是世界范围内肿瘤相关发病和死亡的主要原因之一。全球结直肠癌的发病率近5.0%，死亡率为2.0%[1-2]。腺瘤性息肉已被证实是结直肠癌的癌前病变[3]。内镜下息肉切除是预防和降低结直肠癌发生率安全有效的方法[4-5]，但仍可能发生出血和穿孔等并发症。息肉切除术后迟发性出血（delayed postpolypectomy bleeding，DPPB）是结肠镜下息肉切除术后的严重不良事件，发生率为0.4%～1.1%，但结直肠DPPB很难早期发现和治疗，出血量大时可危及患者生命[6]。因此，明确结直肠DPPB的主要危险因素至关重要。本研究旨在通过Meta 分析明确结直肠DPPB的危险因素，进一步为临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

两位作者独立在CNKI、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase 和Cochrane Library 检索从2010年1月－2020年1月公开发表的有关结直肠DPPB 的文献。检索词为：colorectal polyp、polypectomy、delayed hemorrhage、bleeding、结直肠息肉、息肉切除术、迟发性出血和出血。作者对关键词采用不同的组合进行多次检索，语种基本为中英文，并手动检索所筛选文献的参考文献。检索过程中若出现两位检索者意见不同的情况，则请第三方参与讨论并征求意见。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准①研究对象年龄大于18 岁；②通过内镜下行结直肠息肉切除术；③研究方法为回顾性、前瞻性、队列或病例对照研究；④纽卡斯尔-渥太华评分（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表≥5分。

1.2.2 排除标准①研究对象年龄小于18 岁；②通过其他手术方式行结直肠息肉切除术；③研究方法不是纳入标准中所列的方法；④综述、摘要、数据不完整、个案报道或研究对象例数偏少的文献；⑤重复发表的文献；⑥无法获取全文的文献；⑦NOS评分小于5分。

1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的质量评价

通过阅读题目和摘要进行文献的初步筛选，排除明显不符合纳入标准的文献。再通过阅读全文，以确定最终纳入的文献。两位作者对最终纳入的文献资料进行相互比对和提取，提取资料主要包括：作者、发表年份、设计方法、国家、研究对象例数、性别比例、DPPB 的例数和危险因素。所有纳入文献均由两名研究人员采用NOS量表独立进行质量评价。

1.4 统计学方法

采用Revman 5.3.5软件对数据进行统计分析。计量资料结果采用标准化均数差（difference in mean，MD）和95%CI 表示，计数资料则采用比值比（odds ratio，）和95%CI 表示。对于各研究间的异质性采用I2检验，若I2≥50%且P≤0.1，则认为各研究间异质性较大，采用随机效应模型；若I2＜50%且P＞0.1，则认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 文献检索流程和结果

从CNKI、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase 和Cochrane Library 数据库共检索到文献3 479篇，按照文献的纳入和排除标准，最终纳入9 篇文献[6-14]进行Meta 分析，其中中文3 篇，英文6 篇。文献包括16 699例患者，其中男11 258例，女5 441例。术后发生结直肠DPPB 共500例，发生率3.0%。所有纳入的文献均由两名研究人员采用NOS 量表独立进行质量评价，9篇文献的NOS评分均≥5分，表明纳入研究的文献质量较好。见图1和附表。

2.2 结直肠DPPB影响因素的Meta分析结果

2.2.1 性别9 篇文献[6-14]分析了性别对结直肠DPPB的影响，异质性I2=61%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：性别是结直肠DPPB 的危险因素，男患者较女患者更容易发生结直肠DPPB（=1.39，95%CI：1.12～1.72，P=0.002）。见图2。

2.2.2 高血压6篇文献[6，9，11-14]分析了高血压是否影响结直肠DPPB，异质性I2=67%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：合并高血压的患者发生结直肠DPPB 的风险更高（=1.79，95%CI：1.07～3.00，P=0.030）。见图3。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of study selection

2.2.3 糖尿病有6篇文献[6，9-12，14]统计了糖尿病对DPPB 的影响，异质性I2=80%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：糖尿病是结直肠DPPB 的危险因素（=0.53，95%CI：0.38～0.75，P=0.000）。见图4。

2.2.4 息肉大小5 篇文献[6，11-14]分析了息肉大小对结直肠DPPB 的影响，异质性I2=65%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：直径＞1 cm 的息肉较＜1 cm的息肉更易发生DPPB（=0.35，95%CI：0.21～0.59，P=0.000）。见图5。

2.2.5 腺瘤性息肉6篇文献[6，8-9，11，13-14]分析了息肉病理性质是否跟DPPB 相关，异质性I2=53%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：腺瘤性息肉是结直肠DPPB的危险因素，较炎性或增生性息肉发生DPPB 的风险明显增加（=3.02，95%CI：1.81～5.03，P=0.000）。见图6。

附表 纳入文献的基本信息Attached table Basic characteristic of the included studies

图2 性别森林图Fig.2 Forest plot of gender

图3 高血压森林图Fig.3 Forest plot of hypertension

图4 糖尿病森林图Fig.4 Forest plot of diabete

图5 息肉大小森林图Fig.5 Forest plot of polyps'size

图6 腺瘤性息肉森林图Fig.6 Forest plot of adenomatous polyp

2.2.6 息肉形态6篇文献[9-14]分析了有蒂和无蒂息肉对DPPB 的影响，异质性I2=76%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：有蒂息肉比无蒂息肉更容易 发 生 结 直 肠DPPB （=2.37，95%CI：1.12～5.00，P=0.020）。见图7。

2.2.7 息肉部位（左半或右半结肠）7 篇文献[6，8-9，11-14]分析了结肠息肉部位是否影响DPPB，异质性I2=64%，采用随机效应模型进行分析，结果显示：息肉部位对结直肠DPPB 无影响（=0.80，95%CI：0.52～1.21，P=0.290）。见图8。

图7 息肉形态森林图Fig.7 Forest plot of polyps'morphology

图8 息肉部位（左半或右半结肠）森林图Fig.8 Forest plot of polyps'location（left or right half of colon）

3 讨论

随着内镜技术的发展，结直肠息肉的检出率大大提高，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）逐渐成为治疗结直肠息肉的微创方法。微创手术具有并发症少、费用低和住院时间短等优点，目前临床上广泛认为，使用微创手术操作，可预防和降低结直肠癌的发生率，治疗快速有效，且操作简便[4-5，15]。虽然，内镜下结直肠息肉切除术被认为是一种安全的术式，但也会发生严重的并发症，如出血、穿孔和电凝综合征等，其中以出血最为常见[16-17]。出血又分为术中出血和DPPB。术中出血能即刻被操作医生发现，并且能及时止血。结直肠DPPB 是指内镜下行结直肠息肉切除后，在24 h～14 d内出现创面出血，且合并以下情况中的两种：①患者在此期间出现黑便或大量鲜血便；②患者出现血红蛋白（hemoglobin，Hb）下降＞2 g/dL；③患者出现血压下降＞20 mmHg[9，13]。大多数结直肠DPPB 很难早期发现和治疗，而出血量大时，患者会出现失血性休克和多器官功能衰竭，甚至危及生命。因此，明确结直肠DPPB的危险因素是预防术后出血的关键。

有研究[14]报道，性别是结直肠DPPB的危险因素，在息肉大小相仿的情况下，男性较女性更易发生DPPB。本Meta 结果显示，性别是结直肠DPPB 的危险因素，但是关于性别对结直肠DPPB发生风险的影响，目前更倾向于两者间并无明显关联。WATABE等[18]报道，合并高血压是结直肠DPPB 的高危因素。目前，对于高血压引起DPPB的机制尚不明确。有研究发现，高血压常伴有动脉粥样硬化和内皮功能障碍[19]，可能增加了术后出血的风险[20-21]，这种联系的潜在机制还需要进一步研究。大多数高血压患者服用钙拮抗剂，会抑制血小板的功能，使血管舒张，干扰了血管的正常收缩，从而易导致出血[22]，这可能是引发结直肠DPPB的原因之一。长期高血糖使血管内皮损伤，血管通透性增加，导致收缩功能障碍，黏膜下血管较脆，更易发生DPPB。本研究表明，高血压和糖尿病是结直肠DPPB的危险因素，对于这些合并危险因素的患者，术前术后应控制好血压和（或）血糖，术中处理好创面，以预防结直肠DPPB的发生。

本研究表明，息肉直径、息肉形态和病理类型均为影响结直肠DPPB的危险因素。息肉直径是结直肠DPPB 最为密切的危险因素[6，12-13]，本文结果也显示，直径＞1 cm 的息肉比直径＜1 cm 的息肉发生结直肠DPPB 的风险更高。因此，在息肉直径＞1 cm 时，术者应尽可能采用EMR 或ESD，切除后的创面可使用圈套器对黏膜缺损边缘进行辅助性热消融，必要时还可以采用止血夹夹闭创面，预防DPPB，黏膜缺损边缘的辅助性热消融不仅可以预防DPPB，还能降低EMR 后的腺瘤复发率[23]。内镜医生在熟练掌握肠镜操作的基础上，电凝时选择恰当的电流强度和电凝时间，可避免电凝综合征的发生，医生需充分掌握好“切”与“凝”的操作时间，尽可能减少肠壁的热损伤。息肉形态也是影响结直肠DPPB 的一个重要因素，本Meta 分析结果表明，有蒂息肉比无蒂息肉更易发生DPPB。有蒂息肉的蒂中滋养着丰富的血管，且血管大小与息肉蒂的粗细程度呈正相关。因此，有蒂息肉尤其是粗蒂息肉更易出现DPPB。腺瘤性息肉较炎性息肉或增生性息肉更易发生结直肠DPPB，与腺瘤性息肉黏膜下血管丰富、生长较快、脆性较高有关系。有研究[6，8-9，12，24]表明，结肠息肉部位也与结直肠DPPB有关。在息肉大小相仿的情况下，右半结肠息肉比左半结肠息肉更容易发生结直肠DPPB。因盲肠壁较薄，则张力较高，会增加黏膜下动脉损伤的风险，且含有消化酶和胆汁酸的回肠液体容易暴露在盲肠段，易溶解覆盖在息肉切除术后创面上的血凝块，导致出血。本研究显示，息肉部位（左半或右半结肠）不是结直肠DPPB的影响因素，可能与本研究纳入的文献较少有关，且大部分文献是回顾性研究，今后还需要大样本、多中心的前瞻性研究来证实。

因本研究仅收集了数据库中公开发表的文献，未获得尚未发表的文献，且其中大部分文献是观察性和回顾性研究，可能会导致一定的发表偏倚；纳入文献的样本量之间差异较大，可能导致某些因素在进行合并分析时出现一定的异质性。在未来的研究过程中，还需要纳入大样本、高质量的研究，从而为临床提供更有力的循证医学证据。

综上所述，性别、高血压、糖尿病、息肉直径、息肉形态和腺瘤性息肉是影响内镜下结直肠DPPB的危险因素。对于存在这些危险因素的患者，内镜医生应该更加谨慎，术前做好血常规和凝血功能等辅助检查，术中仔细处理创面，术后密切关注患者生命体征，以减少DPPB的发生。