氧化白藜芦醇药理作用及其机制研究进展

邓宇 周黎明

（1.四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041）

1 引言

氧化白藜芦醇（反式-2', 3, 4', 5-四羟基二苯乙烯）是一种天然多酚化合物，它最早从一种名为野菠萝蜜（Artocarpus lakoocha）的桑科植物木芯中分离出来[1]，后被发现其广泛存在于桑科、桃金娘科、买麻藤科等植物的枝叶、根茎之中[2]。氧化白藜芦醇分子式为C14H12O4，早期研究表明，它具有多种生物学效应，包括抗氧化、抗褐变、抗炎症、抗病原微生物、神经保护等[3]。同时，氧化白藜芦醇毒副作用小、生物利用度高，具有良好的市场应用价值。

氧化白藜芦醇是白藜芦醇（反式-3, 4', 5-三羟基二苯乙烯）的2'-位羟基化衍生物，但氧化白藜芦醇因在其苯环上多了一个酚羟基而拥有更好的水溶性、更强的自由基清除能力[4]。不仅如此，氧化白藜芦醇还具有良好的组织穿透性[5]，能够透过血脑屏障，可以迅速在大脑病灶中达到有效浓度[6]。因此，氧化白藜芦醇有潜力作为一种天然药物应用于未来的医药行业。

近年来，随着相关研究的深入，氧化白藜芦醇在疾病模型中的作用机制也逐渐被阐明，同时它被证明在抗肿瘤、抗肥胖、降血糖、肠道黏膜保护、光保护等方面也具有独特的药理效应。本文就近五年来氧化白藜芦醇的药理作用及其机制研究进展进行综述。

2 药理作用及相关机制

2.1 抗肿瘤作用

近五年来，氧化白藜芦醇在抗肿瘤方面取得较大研究进展, 多项实验表明其通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤微血管生成等方式有效遏制肿瘤的生长与侵袭。Sunilkumar D等人发现，在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，氧化白藜芦醇可诱导产生更多的活性氧（Reactive oxygen species,ROS），从而引起线粒体膜通透性改变，促使凋亡诱导因子（Apoptosis-inducing factor，AIF）向细胞核移位，导致肿瘤细胞发生不依赖天冬半胱氨酸蛋白激酶的细胞凋亡[7]。Liu Y等人实验表明，氧化白藜芦醇在体外以剂量依赖的方式显著抑制HepG2、SMMC-7721肝癌细胞的增殖与侵袭；体内实验中，氧化白藜芦醇通过下调血管内皮生长因子C和血管内皮生长因子受体3的表达，明显抑制小鼠H22肝癌细胞生长、血管生成及前哨淋巴结转移（抑制率为70%）[8]。Lv T等人研究了氧化白藜芦醇对Saos-2骨肉瘤细胞的作用，发现它通过抑制胞内STAT3信号通路，降低了肿瘤细胞活性（P<0.05）并诱导其发生凋亡[9]。

氧化白藜芦醇的抗肿瘤作用似乎与它独特的化学结构有关。在Yang Y等人的研究中，与同剂量白藜芦醇相比，氧化白藜芦醇对T24人膀胱癌细胞增殖表现出更强大的抑制作用，这与后者化学结构中拥有更多的酚羟基有关[10]。Su Y等人发现，在乙醛脱氢酶的催化下，氧化白藜芦醇利用自身独特的C6-C2-C6结构，能有效捕获大鼠心肌细胞线粒体中过氧化产物反式巴豆醛(Trans-crotonaldehyde, TCA)，从而减少其对线粒体DNA的损伤，防止细胞癌变[11]。

2.2 抗病原微生物作用

很早以前，科学家们就发现氧化白藜芦醇作为一种植物抗毒素对多种病原微生物生长繁殖具有高效的抑制作用。近年来，Kim S等人研究发现，氧化白藜芦醇能通过化学结构中的间苯二酚直接与白色念珠菌DNA结合并诱导其断裂，最终导致白色念珠菌发生线粒体介导的细胞凋亡[12]。Lu HP等人在实验中发现，氧化白藜芦醇在500 μg•mL-1浓度下能明显抑制红色毛癣菌的增殖（P>0.01），且在与抗真菌药米康唑联合使用时表现出协同杀菌作用[13]。Joung DK等人发现，氧化白藜芦醇在125 μg•mL-1浓度下对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）表现出显著的抑菌活性(P>0.001)；另外，它与环丙沙星、庆大霉素两两联合用药时，对MRSA生长活性表现出协同抑制作用[14]，这是由于氧化白藜芦醇能选择性地抑制细菌ATP酶并降低其能量代谢[15]。Lee JH等人证实，氧化白藜芦醇等酚类化合物在10~50 μg•mL-1浓度内能显著抑制尿路致病性大肠埃希菌（Uropathogenic Escherichia coli, UPEC）生物膜合成（P<0.05），并通过遏制其菌毛生长及群集运动降低UPEC的致病性[16]。Wu J等人在研究口腔细菌时发现，氧化白藜芦醇在250 μg•mL-1浓度下可明显降低牙菌斑内变异链球菌的存活率（P>0.01），并抑制其生物膜合成、产酸性与糖原合成能力，同时显著下调其毒性基因gtfB与gtfC的表达[17]。

2.3 神经保护作用

氧化白藜芦醇能穿透血脑屏障，凭借其优良的抗氧化与抗炎能力在保护神经系统方面发挥独特的功效。DuH等人研究发现，氧化白藜芦醇能明显延缓外力引起的大鼠脊髓损伤，主要机制包括通过抑制NF-κB炎性通路降低炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的活性，并通过激活Nrf2信号通路抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）、iNOS和COX-2的表达等[18]。Hankittichai P等人在实验中发现，氧化白藜芦醇通过抑制PI3K/AKT/p70S6K信号通路的激活而在IL-1β诱导的HMC3人小胶质细胞中发挥抗炎作用，从而缓解了神经系统炎症[19]。Shah A等人发现，在6-羟多巴胺诱导的帕金森病细胞模型中，氧化白藜芦醇通过抑制转录激活因子4（Activating transcription factor 4, ATF4）的转录，避免了凋亡前体蛋白的大量形成；在另外一个帕金森病细胞模型中，氧化白藜芦醇通过抑制葡萄糖调节蛋白78（78-kDa glucose-regulated protein,Grp78）的生成，减轻内质网应激，从而发挥了神经保护作用[20]。

2.4 抗炎作用

目前许多研究表明氧化白藜芦醇具有良好的抗炎活性。近年来，Wongwat T等人发现, 氧化白藜芦醇在RAW264.7小鼠巨噬细胞中通过阻断MAPK信号转导，降低前列腺素E2的生成，可抑制脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）诱导的炎症反应[21]。Wei J等人进一步研究发现，氧化白藜芦醇具有类似雌激素的作用，它可以激活细胞膜雌激素受体，进而抑制NF-κB信号通路来减轻炎症反应[22]。

另一方面，Jia YN等人探究了在LPS和半乳糖胺诱导的小鼠急性肝损伤中氧化白藜芦醇的细胞保护作用，发现其通过抑制TLR4/NF-κB信号通路、激活Keap1-Nrf2信号通路等方式降低了炎症介质与炎症细胞因子的表达，避免了炎症风暴的发生[23]。Aziz RS等人发现，在乙醇诱导的小鼠胃溃疡模型中，氧化白藜芦醇通过抑制溃疡组织中炎症细胞因子表达与促进三叶因子2（Trefoil factor2, TFF2）的生成进而发挥抗炎活性；同时，他们还证明了氧化白藜芦醇与雷尼替丁联合使用具有协同抗溃疡作用[24]。

2.5 抗肥胖作用

众所周知，酚类化合物具有天然的抗肥胖作用。Tan HY等发现，在3T3-L1小鼠脂肪细胞中，氧化白藜芦醇通过阻滞细胞周期，从而抑制脂肪细胞分化，减少脂滴累积[25]；他们进一步研究发现，在高脂饮食喂养的C57bl/6小鼠中，与对照组相比，补充氧化白藜芦醇能有效降低小鼠肥胖相关指标，作用机制主要包括促进肌肉组织对葡萄糖的摄取，减少肝脏脂肪合成等[26]。Choi JH等人实验表明，补充氧化白藜芦醇可增加高脂饮食小鼠的能量代谢率，这与其介导Foxo3a信号通路促进解偶联蛋白（Uncoupling protein, Ucp）表达进而增加脂肪组织产热有关[27]。Pan MH等人进一步发现，氧化白藜芦醇通过激活Sirt1/PGC-1α信号通路，促进Ucp1、PRDM16等热调节蛋白合成，进而增强高脂饮食小鼠的脂肪生热作用[28]。

Lee JH等人研究证明，在非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）小鼠模型中，氧化白藜芦醇通过激活LKB1/AMPK信号通路，抑制固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element-binding protein, SREBP）表达，减少肝脏脂肪生成与脂肪酸氧化，有助于减缓NAFLD进展[29]。

2.6 肠道屏障保护作用

氧化白藜芦醇作为一种来源于天然植物的多酚化合物，近年来被证明具有肠道屏障保护作用。Hwang D等人发现，氧化白藜芦醇通过刺激LS 174T杯状细胞表达分泌三叶因子，可诱导Coco-2肠上皮细胞表达紧密连接（Tight junction, TJ）相关蛋白，从而增强肠道屏障功能[30]。Hwang D团队接着研究了氧化白藜芦醇刺激LS 174T人杯状细胞产生黏蛋白（Mucin, MUC）的相关机制，发现其通过促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的生物合成，使得MUC2表达水平增加，进而维持肠道黏液层的完整性[31]。另外，Yeom J等人发现，氧化白藜芦醇通过介导内质网应激信号通路诱导细胞自噬，进而促使人杯状细胞表达MUC2[32]。

2.7 降血糖作用

氧化白藜芦醇是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，具有稳定的降糖作用。Park SY在研究中发现，与糖尿病对照组相比，桑枝乙醇提取物（主要成分为氧化白藜芦醇）饲喂的糖尿病小鼠空腹血糖明显降低，并且其血浆中胰岛素和C肽水平明显增加；进一步研究发现, 提取物中氧化白藜芦醇通过发挥抗糖基化作用可以显著改善糖尿病小鼠胰岛B细胞功能障碍与胰岛素抵抗[33]。Ahn E等人实验表明，与模型组相比，补充氧化白藜芦醇的糖尿病小鼠空腹血糖水平明显下降，这与氧化白藜芦醇促进葡萄糖转运蛋白2（Glucose transporters 2, GLUT2）表达以及增加肝糖原合成有关[34]。

值得注意的是，Wongon M等人发现，与阿卡波糖对胰腺α-淀粉酶的强抑制作用相比，氧化白藜芦醇没有表现出对胰腺α-淀粉酶的明显抑制，因此理论上使用氧化白藜芦醇作为降糖药不会引起因胰腺α-淀粉酶被抑制而出现的胃肠胀气等不良反应[35]。

2.8 光保护作用

除上述药理作用之外，氧化白藜芦醇的光保护作用也被证实。Hu S等人发现氧化白藜芦醇可以预防长波紫外线（Ultraviolet A, UVA）对人表皮角质形成细胞造成的损伤，主要机制包括抑制UVA引起的细胞氧化应激、增强p53介导的细胞修复作用等[36]。

3 总结与展望

综上所述，氧化白藜芦醇的药理作用主要集中在抗肿瘤、抗病原微生物、神经保护、抗炎症、抗肥胖、保护肠黏膜、降血糖等方面，其作用机制主要表现为抑制氧化应激与炎症发生、诱导凋亡自噬、抑制多种酶的活性、促进脂肪产热与糖原合成等。另外，氧化白藜芦醇的广谱生物学活性也得益于它独特的化学结构，比如与苯环相连的四个酚羟基使其拥有良好的水溶性，亦兼具抗氧化、抗病毒、抗肥胖、抗肿瘤活性；它的C6-C2-C6碳骨架结构有利于它在酶的作用下捕获细胞内的一些致癌物质；间苯二酚结构保证了它具有较强的DNA破坏效应[37]等。

值得注意的是，氧化白藜芦醇与传统药物联合使用时表现出了协同增效的作用，这很可能与它在疾病模型中独特的分子机制有关。因此，在后续的实验研究中，我们可以将其与更多的传统药物联合使用，以发现新的用药方案并进一步探究多药联合的作用机制。