法布里病治疗药物研究进展

周维军，吴冬梅，陆 兮，贾艳妮，高 阳

0 引言

法布里病是一种由基因突变引起的进行性溶酶体蓄积病，最先由德国William Anderson医生和英国Johannes Fabry医生报道并由此得名。其发病机制为编码α半乳糖苷酶A的基因发生突变，导致该酶活性降低或丧失，从而使其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(Gb3)等物质在各种组织细胞内堆积，引起系列脏器病变[1]。法布里病的发病率约为1∶40 000～1∶117 000[2]，根据其临床表现，可分为经典型和迟发型，经典型发病早，病情重，迟发型比经典型发病率高，具有典型的心脏和肾脏受累[3]。

目前法布里病的治疗目标和建议是：减轻疼痛、延迟或预防器官受累(尤其是肾脏、心脏和中枢神经系统)、改善生活质量和延长寿命。药物治疗方法主要有酶替代疗法(ERT)、底物清除法和药物分子伴侣疗法。国外已有少数法布里病特异性治疗药物上市，而我国目前尚无此类特异性治疗新药。为此，国家药品监督管理局根据国外已批准上市的罕见病新药目录，陆续遴选颁布了三批临床急需境外新药名单，以缓解我国罕见病临床治疗压力。其中Galafold(Migalastat hydrochloride活性成分：盐酸美加拉司他)、Replagal(Agalsidase alfa活性成分：阿加糖苷酶α)、Fabrazyme(Agalsidase Beta活性成分：阿加糖苷酶β)已被列入我国第二批临床急需境外新药名单[4]。本文针对上述3种孤儿药的临床研究进展进行综述。

1 伴侣疗法

盐酸美加拉司他是目前唯一获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准的法布里病口服治疗药物[5]。2016年，首先在欧盟批准上市，它既可用作未接受过ERT治疗患者的一线治疗药物，也可作为ERT的合适替代药物[6]。现已在包括美国、日本和欧盟在内的 39 个国家批准上市[7]。其作用靶点为三己糖酰基鞘脂醇,可与α-半乳糖苷酶A活性中心可逆结合，以促进α-半乳糖苷酶A向溶酶体转运，提高内源性酶活性，从而改善三己糖酰基鞘脂醇的分解代谢程度[8]。因食物可大幅降低药物的吸收，该药应在餐前或餐后2 h服用。在美国[9]和加拿大[10]批准用于18岁以上患者的长期治疗。在欧盟、日本和澳大利亚等国家批准用于16岁及以上青少年和成人的长期治疗[11]。

疗效研究方面，在盐酸美加拉司他治疗6个月后，患者左心室质量指数(LVMI)、三己糖酰基鞘脂醇清除率和肾小球滤过率等参数开始发生变化，治疗18个月后，各参数指标得到显著改善，肾功能和心脏功能保持稳定，肾间质毛细血管三己糖酰基鞘脂醇浓度保持低水平[12]。

盐酸美加拉司他与ERT药物相比，在疗效和安全性方面无显著性差异，在从ERT切换到盐酸美加拉司他治疗的临床研究中，对肾小球滤过率(GFR)的改变作用相似，血浆三己糖酰基鞘脂醇水平仍然较低且稳定;对肾脏和心脑血管产生的不良反应优于ERT药物，但整体副作用的发生率两者基本一致。盐酸美加拉司他对LVMI的下降作用更为明显[13-14]。

大量研究表明，盐酸美加拉司他耐受性好，不良反应多为轻中度，最常见的是头疼、鼻咽炎、尿路感染、恶心、发热、腹痛、背痛、咳嗽、腹泻和鼻出血[8,11-12]。但特殊人群(例如妊娠或哺乳期，年龄≥65或<16岁)的安全性研究较少，研究主要处在动物试验阶段，其安全性还需进一步证实。

盐酸美加拉司他具有较好的用药依从性，无相关的输液反应和过敏性反应。盐酸美加拉司他作为一种小分子，可以增加在细胞和组织的分布，并具有穿越血脑屏障的潜力。盐酸美加拉司他代谢产物经尿液排泄，排泄时间与肾脏的受损程度密切相关，受损越严重排泄时间越长，对肾小球滤过率低于30 ml/(min·1.73 m2)的患者不推荐使用盐酸美加拉司他。在美国不推荐需要透析的终末期肾病患者使用本品，不建议与ERT联合使用。在多个国家盐酸美加拉司他治疗期间需定期监测肾功能和心功能。欧盟和澳大利亚建议每6个月监测1次肾功能、超声心动图参数。根据2017年加拿大法布里病准则[15]，建议从ERT改用盐酸美加拉司他的患者进行3～5年的随访，每6个月监测1次。但在美国[9]或日本[16]的处方信息中，未包含任何有关盐酸美加拉司他治疗监测的建议。

2 酶替代疗法

1973年，Brady等[17]首次尝试了酶替代疗法在法布里病患者的临床应用研究，并获得了比较理想的临床效果，与治疗前相比，能够显著改善α半乳糖苷酶A活性等。随着ERT在临床的广泛应用，法布里病治疗得到极大的改善。ERT能够有效改善心脏和肾脏受累程度，减轻神经性疼痛和改善胃肠道不适等[18]，与其他组织器官相比，ERT对肾脏的疗效最显著。对儿童患者，ERT清除组织器官中三己糖酰基鞘脂醇作用明显，能有效减轻早期症状，对肾脏内皮细胞和足细胞中三己糖酰基鞘脂醇的清除率有剂量依赖性[19]。

心力衰竭通常是法布里病女性患者死亡的主要原因，而肾衰竭是男性患者最常见的死亡原因。心肌纤维化发生之前开始 ERT治疗，可以实现心肌形态、功能和运动能力的长期改善，还可以减少脑血管和血栓栓塞事件[20]。肾功能受累较轻时，早期进行ERT干预可预防肾衰竭发生并改善肾脏受累程度，但对于具体起始治疗时间还未有专家共识。如果未经治疗男性患者预期寿命减少20年，未得到治疗的女性患者预期寿命约减少15年。由于酶的来源(生产)和剂型的局限性，治疗时容易发生过敏性输注反应，包括头疼、感觉异常、血压下降、发烧、发冷、恶心和疲劳等，但这些症状通常可以通过延长输注时间(即降低输注速度)、使用非甾体抗炎药、抗组胺药或糖皮质激素来缓解，如泼尼松龙、环孢素和他克莫司等[21]。男性患者在进行ERT治疗的过程中(尤其是没有内源性α-半乳糖苷酶A活性的男性)，大约40%的患者会产生耐药性抗体而抑制酶的摄入和活性，导致病情恶化和预后不良[22]。

2.1 阿加糖苷酶α 阿加糖苷酶α产生于人类纤维细胞谱系，2001年，首先在欧洲批准上市，批准的剂量为0.2 mg/kg，输液时间约40 min。在疗效研究方面，对从未进行过治疗的法布里病患者使用该药，每隔1周进行1次药物治疗，治疗12个月后，能够使三酰基神经酰胺水平、左心室质量指数显著下降，并维持在较低水平，肾小球滤过率、疼痛评分和生活质量得分得到显著。对接受过药物治疗的患者，经阿加糖苷酶α长期治疗后，除可以显著改善左心室肥厚、肾功能，减轻疼痛和提高生活质量，还可降低心肌梗死、心力衰竭、心律失常、传导异常和心脏手术等心血管事件的发生，延缓肾脏透析、移植和肾功能衰竭的疾病进展。Beck等[23]的研究表明，与未接受过酶替代疗法治疗的患者相比，阿加糖苷酶α可以延迟死亡，并使重症心脑血管事件、重症肾病事件的发作时间得到延缓。

阿加糖苷酶α常见的不良反应是轻中度头疼、发热、恶心、潮红、畏寒等。有少数患者出现与输液有关的过敏反应(荨麻疹)，主要发生在治疗的初期阶段，但它是可控制的，极少数患者在用药时出现严重的不良反应事件，少数患者体内产生了IgG抗体。阿加糖苷酶α减轻神经性疼痛程度效果较明显，并显著减轻对神经性疼痛药物的依赖[24]。研究表明，患者应尽早开始阿加糖苷酶α治疗，在器官受累早期开始用药，其治愈程度及时间要优于晚期，尤其是在未发生实质性病变或不可逆损伤之前开始治疗，可有效延缓或减轻器官受累程度[25-26]，对慢性肾脏病3期或更严重患者的疗效差[27]。患者在18～30岁开始治疗，其心脏和肾脏受损程度和发展速度明显好于40岁以上开始治疗的患者。

2.2 阿加糖苷酶β 阿加糖苷酶β产生于中国仓鼠卵巢细胞，2003年在美国批准上市，建议剂量为1.0 mg/kg，初始输注速度不超过0.25 mg/min，待患者耐受稳定后，再逐渐加快输注速度，一般输注时间为90 min[28]。根据个体耐受性差异，如果耐受性良好，可将输注时间缩短到45 min[29]。适当递增输液速率，可以提高患者的依从性、满意度和生活质量。迄今为止，尚无阿加糖苷酶β给药最大耐受输注速率的研究结论。有报道，男性患者和具有较低α半乳糖苷酶A患者发生输液反应的风险较高，输注速度和抗体与输液反应的发生无相关性[30]。

法布里病最早出现的症状通常是神经性疼痛和胃肠道问题。阿加糖苷酶β是一种能有效减缓法布里病进展的治疗药物，可以有效减轻神经性疼痛的严重程度，改善胃肠道症状，尤其对迟发型法布里病患者的腹痛、腹泻效果更为显著[31]，降低左心室后壁厚度和室间隔厚度，从而减小左心室肥大[32-33]和改善生活质量等。三己糖酰基鞘脂醇在肾细胞(包括内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞和足细胞)中的逐渐积累可能导致蛋白尿和由间质纤维化、肾小球硬化和肾小管萎缩引起的肾功能恶化。对轻度至中度肾功能不全的患者，阿加糖苷酶β能缓解肾小球滤过率的下降速度，降低肾功能不全风险。对于初次药物治疗患者，对提升肾小球滤过率效果更明显，并且越早开始治疗，越可降低蛋白尿发生，延迟终末期肾病发生时间，尤其对经典型患者，阿加糖苷酶β对肾功能的保护作用显著[34]。与阿加糖苷酶α相比，阿加糖苷酶β对迟发型患者在降低主要不良事件(即肾功能不全，心肌梗死，中风，死亡)的发生率方面效果更佳。但应用阿加糖苷酶β易产生IgG抗体，一般在药物治疗3～6个月内产生，约6%的患者产生IgE抗体，而阿加糖苷酶α未见有产生IgE抗体的报道，且阿加糖苷酶β对蛋白尿重症患者作用较小。阿加糖苷酶β与某些镇痛药联合应用可产生更有效的止痛效果，但对心脏受累严重的患者，避免联合使用对心脏传导系统产生负面影响的三环类药物，对肾功能受损的患者应谨慎联合使用非甾体类抗炎药。

在不同人种的安全性和有效性对比研究中，阿加糖苷酶β对日本人群具有较好的有效性和安全性，疗效可长达48个月，但与其他人群相比无显著差异。对LVMI改善作用好于其他人群[35]，但由于研究样本量较小，其可靠性还需进一步证实。

对儿童患者，阿加糖苷酶β具有较好的耐受性和安全性，治疗效果与成人基本相似，且无需调整剂量。但儿童何时应该开始进行ERT治疗，尚无统一结论，但在出现明显症状时，所有16岁以上患者即可进行ERT治疗。

3 结语

目前，ERT和伴侣疗法是法布里病的一线治疗方法，ERT通过注入基因工程酶来替代缺失或有缺陷的α-半乳糖苷酶A，减少溶酶体在细胞中蓄积；伴侣疗法则通过提高α-半乳糖苷酶A的内源性酶活性，从而减少三己糖酰基鞘脂醇在细胞中积累。现有的ERT药物具有半衰期短、不易透过血脑屏障和高免疫原性的特点，需终生治疗，治疗费用高，更重要的是药物的抗药性降低了治疗效果。另外ERT 还受到生物分布不均匀的限制，大部分在肝脏中被吸收，只有少量被足细胞和心肌细胞吸收，导致对肾脏疗效显著，但心脏和神经系统的效果并不十分理想。伴侣疗法的应用还仅限于某些特异性突变的患者。这些疗法是否会作为单一疗法或联合疗法发挥功效并具有持久的多系统效应，还有待观察。

因而，一些新型的、半衰期较长、适用人群更广泛或抗耐药性较强的药物将会有更广泛的发展前景，也是未来的主要研究方向。例如，一种正在进行Ⅲ期临床试验的从烟草植物细胞中生产的新型ERT(Pegunigalsidase alfa)，与现有的ERT相比，其酶结构更加稳定，药物半衰期可延长10倍，用药依从性较好，每月只需输注1次[36-37]。潜在的新型口服治疗药Lucerastat[38]，在体外试验中可高效抑制三己糖酰基鞘脂醇的合成。这些新药的上市能为法布里病患者提供更多的治疗选择和希望。加快引进这些国外已上市新药，能够让我国更多的患者更早更容易地得到有效治疗。