一例门冬胰岛素30注射液致自身免疫性低血糖的处置分析

王 静，张荣萍，陈伯华*，殷晓芹，吉顺莉，范震宇，李 妍

0 引言

胰岛素自身免疫性综合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是临床上引起低血糖的少见疾病，其主要特点为患者未用外源性胰岛素而出现低血糖的反复发作，血液中可检测到显著增高的免疫活性胰岛素以及高滴度的胰岛素抗体(IAA)[1]，常由含巯基药物诱发[2]。外源性胰岛素也可诱发IAS，临床上不常见，易与其他原因导致的低血糖相混淆。本文通过临床药师参与1例糖尿病患者使用门冬胰岛素30注射液导致IAS的治疗，分析患者低血糖可能的原因，提出治疗方案及用药监护建议，为临床安全、合理用药及临床药师开展相关药学服务工作提供参考。

1 病例介绍

患者，男，81岁，因“夜间发作性心悸、手抖、出冷汗半个月”入院。患者5年前确诊为2型糖尿病，予控制饮食及运动治疗2年，空腹血糖控制在7～8 mmol/L。后发现血糖继续升高，加用格列齐特片80 mg qd口服，自诉血糖控制尚可。患者半年前体检发现左上肺占位，在外院行手术治疗(早期肿瘤，未行化疗)，出院后更改降糖方案为门冬胰岛素30注射液早30 U、晚14 U皮下注射，血糖控制尚可，无低血糖反应。半个月前，患者夜间2∶00～3∶00反复心悸、手抖、出冷汗，随机血糖3～4 mmol/L，进食后好转，予以减少晚餐前胰岛素注射量。10 d前患者夜间被发现呼之不应、全身大汗，随机血糖2.3 mmol/L，给予静脉葡萄糖注射后清醒，并入住当地医院，予停用门冬胰岛素30注射液，监测血糖示白天血糖高，最高血糖23.0 mmol/L，但夜间仍反复有低血糖发生，随机血糖<3.9 mmol/L，现为进一步诊治，收住入院。患者无药物过敏史，有高血压病史15年，最高血压180/100 mmHg，口服北京零号1片qd降压，血压控制尚可。阿司匹林肠溶片100 mg/d服用史5年，用于心血管疾病的一级预防。余病史无特殊，无家族性遗传病。入院检查：T 36.2 ℃，P 79次/min，R 19次/min，BP 150/80 mmHg，身高175 cm，体重75 kg，腰围93 cm，BMI 22.86 kg/m2，腰高比0.53。查体无阳性体征。胰岛素(空腹)>1 000 mIU/L，C肽5.89 μg/L。糖化血红蛋白6.2%。入院诊断：①低血糖症；②2型糖尿病；③高血压病3级(极高危)；④左肺原位癌术后。

患者入院后继续停用门冬胰岛素30注射液，并监测血糖和完善相关检查，入院第1日血糖(午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前)：12.3、8.0、12.5、12.2 mmol/L，患者午夜有手抖、出冷汗，进食后测血糖5.2 mmol/L，第2日早餐前血糖2.7 mmol/L，胰岛素/C肽释放试验结果：胰岛素(0、30、60、90、120、150、180 min)检测均>1 000 mIU/L，C肽(0、30、60、90、120、150、180 min)检测分别为6.41、6.99、8.81、10.36、11.88、12.06、11.52 μg/L，血糖(0、30、60、90、120、150、180 min)检测分别为6.71、9.30、14.40、16.80、19.10、19.30、17.20 mmol/L，抗胰岛细胞抗体(ICA)阴性，谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)阴性，抗胰岛素抗体(IAA)阳性。临床药师查阅文献和资料，与临床医生讨论后，考虑IAS，患者高龄，且门冬胰岛素30注射液停用10 d后依然出现低血糖，临床药师建议加用醋酸泼尼松片10 mg bid及阿卡波糖50 mg tid治疗，同时给予埃索美拉唑镁肠溶片20 mg qd预防胃黏膜损伤，临床医师采纳建议，治疗5 d后患者未再出现低血糖反应，白天血糖普遍升高，考虑为糖皮质激素升血糖的作用，临床药师建议将醋酸泼尼松片减量为10 mg qd服用，另加用二甲双胍缓释片0.5 g qd治疗。患者血糖控制良好，空腹血糖波动在6.6～8.7 mmol/L，餐后血糖控制在6.9～10.9 mmol/L，予以出院，出院后2个月内泼尼松逐渐减量直至停用。药师定期随访，患者未再出现低血糖。

2 分析

2.1 患者发生低血糖的原因分析 对于接受药物治疗的糖尿病患者，血糖水平≤3.9 mmol/L可诊断为低血糖[3]。患者确诊糖尿病5年，运动饮食控制后起始口服降糖药物治疗，血糖控制平稳。半年前更换为门冬胰岛素30注射液皮下注射，半个月前出现反复频发夜间低血糖，临床药师通过查阅文献，结合患者具体情况进行分析。

2.1.1 排除可能因素 患者否认近期在饮食和运动上有改变，相关实验室及影像学检查除外胰岛素瘤、胰外肿瘤、肾上腺皮质功能减退以及肝脏病变引起的低血糖。查风湿病相关指标阴性，排除其他免疫性疾病导致的低血糖。临床药师仔细询问患者的用药史，患者未使用过可引起低血糖的药物如ACEI类药物、甲巯咪唑、左氧氟沙星、β受体阻滞剂等。而患者有使用过门冬胰岛素30注射液，减量和停药后反复低血糖的症状仍未改善，考虑该患者低血糖的发生可能由门冬胰岛素30介导的IAS所致。

2.1.2 外源性胰岛素诱导的IAS的特点分析 外源性胰岛素诱导的IAS近年来也有所报道[4-5]，其与经典的IAS“未应用过外源性胰岛素”有所区别，其诊断无统一的标准，有学者提出，如果存在以下临床症状可考虑为外源性胰岛素诱导的IAS[6]：使用外源性胰岛素或胰岛素类似物；出现自发性夜间及餐后晚期低血糖发作；血中高浓度的免疫活性的胰岛素；出现胰岛素与C肽分离的现象；同时存在高滴度的IAA。该患者在使用门冬胰岛素30注射液之前未发生过低血糖，使用胰岛素后出现低血糖，故低血糖的发生与使用门冬胰岛素30注射液有时间相关性。Dailey等[7]报道，外源性胰岛素诱导的自身免疫性低血糖多发生在应用胰岛素后1个月～15年不等，该患者使用门冬胰岛素30注射液6个月后出现反复发作的夜间低血糖，符合外源性胰岛素诱导的自身免疫性低血糖的发生特点；门冬胰岛素30注射液减量和停用10 d后，患者低血糖发作无明显改善，难以用胰岛素过量致低血糖进行解释；患者在停用胰岛素10 d后，检测到高滴度的免疫活性胰岛素(>1 000 mIU/L)，C肽稍有升高(提示所测胰岛素可能是内源性的)，但与胰岛素浓度升高的幅度相差甚远，出现胰岛素与C肽明显分离的现象；患者IAA阳性。综合以上分析，考虑患者为外源性胰岛素诱导的IAS。注射外源性胰岛素的患者可出现胰岛素自身抗体复合物，出现低血糖反复发作，可能与胰岛素抗体和胰岛素大量可逆性结合及解离有关[5,8-9]。

2.2 外源性胰岛素诱导的自身免疫综合征治疗与监护 临床药师除了协助医生明确低血糖的原因外，在治疗上也给出了建议：核心是纠正低血糖，消除IAA[10]。①首先停用诱发药物，饮食上少量多餐，大部分患者停药后可自行缓解。缓解较为困难或病情严重者，可加用少量的糖皮质激素、免疫抑制剂，必要时需血浆置换[11]。激素一般选择泼尼松片10～30 mg/d起始治疗，总疗程2～12周，IAA抗体在半年内基本可消失[12]。该患者停用门冬胰岛素30注射液10 d后低血糖未好转，且患者高龄，排除禁忌后给予泼尼松片10 mg bid口服，关注血压(患者入院使用的是北京零号1片降压，建议换用糖尿病患者首选降压药ACEI或ARB类且分子结构中不含巯基的降压药物，该患者选用贝那普利，血压控制于125～141/75～90 mmHg)。该患者是否需要加用质子泵抑制剂预防胃黏膜损伤，建议可根据导致胃溃疡的危险因素来判定[13]，患者年龄≥65岁，使用阿司匹林抗血小板聚集，同时使用糖皮质激素，鉴于这3项高危因素，临床药师建议可预防性使用质子泵抑制剂。②阿卡波糖可减少碳水化合物的降解和吸收，从而减少进食刺激的胰岛素大量分泌，可用于糖尿病合并IAS的患者，降低餐后高胰岛素血症的发生，有利于改善和缓解餐后晚期低血糖的发作[14]，相较于单独饮食控制或者使用糖皮质激素者，更少出现血糖波动[15]。临床药师建议使用糖皮质激素的同时加用阿卡波糖，根据患者血糖水平调整剂量。糖皮质激素一般在低血糖发作消失或IAA滴度下降开始减量。该患者使用泼尼松及阿卡波糖治疗5 d后无低血糖发作，临床药师提醒医师泼尼松可以开始减量，但注意缓慢减量，同时加强患者血糖的监测。③二甲双胍是糖尿病患者控制血糖的一线用药[3]，当低血糖纠正后，可控制患者白天血糖的升高以及抵抗糖皮质激素导致的血糖升高。虽然二甲双胍在使用上没有具体年龄限制，但对于65岁以上的患者需定期监测肾功能。患者未使用过二甲双胍，从小剂量0.5 g qd开始，逐渐加量。

治疗12 d后患者空腹和餐后血糖控制良好，未再发生低血糖，予以出院，出院后继续口服泼尼松阿卡波糖、二甲双胍缓释片治疗。临床药师对患者进行出院用药教育，特别是糖皮质激素的使用，应缓慢减量，不可突然停药，以免再次出现低血糖。出院后进行随访，在糖皮质激素逐渐减量至停用过程中，降糖药物也随之调整，监测患者空腹及餐后血糖均小于10 mmol/L，且无夜间低血糖症。1个月后复查空腹胰岛素值为514 mIU/L，2个月后血清IAA转阴。

3 小结与体会

外源性胰岛素导致的IAS是引起低血糖的重要原因，因临床中少见，所以容易被忽视。临床药师作为治疗团队中的一员，通过询问用药史，协助医师查阅相关文献，结合病程，帮助医生找出患者低血糖的原因，建议及时检测IAA。对于外源性胰岛素导致的自身免疫性低血糖的治疗药物以及疗程，临床药师考虑到患者的实际情况，对患者进行风险评估，并与医师沟通，给出了治疗建议，同时进行药学监护，最终患者血糖平稳，未再出现过低血糖。告知患者以后避免服用可能引起IAS的含巯基类药物(如α-硫辛酸、卡托普利等)和某些非巯基化合物(如类固醇、α-干扰素)[16]。作为临床药师，在实际临床工作中要善于从药学角度去挖掘和发现问题，及时与医生沟通，为患者制定合理的个体化治疗方案，确保患者用药安全。