伊布替尼致3例特殊不良反应的病例分析及文献复习

徐成波，廖 斌，齐 彦

0 引言

伊布替尼是全球首个布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制剂，通过抑制 BTK 信号通路，选择性、不可逆性抑制B淋巴细胞活性，应用于慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL)、华氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)以及复发套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)等疾病的治疗。伊布替尼2017年在国内上市，随着用药患者增多，临床上逐渐出现一些特殊不良反应，如出血、房颤、乙肝病毒再激活等。为加深对伊布替尼的认识，本文总结了3例我院明确诊断为B细胞慢性淋巴增殖性肿瘤的患者在应用伊布替尼后发生特殊不良反应的病例资料，并进行文献复习。

1 病例资料

病例1，男，73岁，因双下肢浮肿伴泡沫尿3个月于2019年3月27日就诊于我院。入院查体：轻度贫血貌，双下肢轻度水肿。实验室检查：白细胞计数7.2×109/L，血红蛋白 98 g/L，血小板计数239×109/L。血清M蛋白为免疫球蛋白M，LAM轻链型。免疫球蛋白M 5.39 g/L、轻链LAM 87.70 mg/L。骨髓增生活跃，浆细胞比例2.0%。骨髓病理免疫组化示小B细胞淋巴瘤免疫表型。骨髓流式细胞学可见约6.5%的CD5阴性、CD10阴性的成熟单克隆B淋巴细胞。-13q14、-17p、+1q2、t(14;16)、t(4;14)、t(11;14)FISH探针检测阴性。MYD88基因突变阳性(p.L265L)。诊断：华氏巨球蛋白血症。予伊布替尼(西安杨森，批号为H20181066，规格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服药2周后，2019年4月10日晨起排黑便2次，粪隐血阳性，考虑急性消化道出血。查白细胞计数 9.0×109/L，血红蛋白103 g/L，血小板计数182×109/L，纤维蛋白原5.70 g/L，D-二聚体0.71 mg/L。患者既往无消化性溃疡病史，未服用阿司匹林、华法林等药物，临床药师分析为伊布替尼导致出血，建议暂停伊布替尼，予泮妥拉唑抑酸护胃，磷酸铝凝胶、康复新液修复胃黏膜等治疗。1周后出血症状完全缓解，在保护胃黏膜的情况下伊布替尼减量并继续治疗。

病例2，男，63岁，因白细胞进行性增高半年于2019年2月11日就诊于我院。入院查体：轻度贫血貌，双侧颈部、腋窝、腹股沟可触及数枚蚕豆大小肿大淋巴结，脾肋下1 cm可触及。实验室检查：白细胞计数44.6×109/L，淋巴细胞计数37.4×109/L，血红蛋白108 g/L，血小板计数74×109/L。乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性。乙型肝炎病毒DNA低于检测下限。骨髓中成熟淋巴细胞占80%。骨髓病理形态符合淋巴细胞增殖性肿瘤。骨髓流式细胞学符合CLL免疫表型。-17p13、-11q22.3 FISH探针检测阴性。IgVH突变阳性(VH3)。胸腹部CT示纵隔及双侧腋窝，肝门区及腹膜后多发淋巴结肿大。诊断：慢性淋巴细胞白血病(Rai Ⅳ期；Binet C期)。予伊布替尼(西安杨森，批号：H20181066，规格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服药5个月后，渐感乏力、纳差，2019年7月20日查天冬氨酸氨基转移酶 243.8 U/L，丙氨酸氨基转移酶 494.6 U/L，总胆红素56.9 μmol/L，直接胆红素37.5 μmol/L，间接胆红素19.4 μmol/L。乙型肝炎病毒DNA 1.17×106IU/ml。临床药师分析患者应用伊布替尼前为乙肝病毒携带，但DNA拷贝数低于检测下限，用药后出现肝功能异常，结合DNA检测结果，考虑乙肝病毒再激活，建议暂停伊布替尼，给予抗病毒治疗，待病毒DNA载量下降至103再予治疗。

病例3，男，72岁，3年前发现双侧腹股沟肿物，在我院行淋巴结活检后诊断为套细胞淋巴瘤(Ⅳ期B组)，予R-CHOP方案化疗8个疗程后PET-CT评估为完全缓解。后予利妥昔单抗单药维持治疗至2018年7月，再次发现颈部和右侧腹股沟多发肿大淋巴结，再行淋巴结活检示套细胞淋巴瘤。诊断：套细胞淋巴瘤复发。予利妥昔单抗、来那度胺、地塞米松联合化疗5个疗程，肿大淋巴结未见明显缩小。2019年1月予伊布替尼(西安杨森，批号：H20181066，规格140 mg×90粒) 560 mg，po，qd。2019年7月5日出现心悸、心慌。入院血压108/71 mmHg，心率117次/min，心律绝对不齐，第一心音强弱不等。高血压病史10年。实验室检查：白细胞计数7.5×109/L，血红蛋白 131 g/L，血小板计数 113×109/L。B型钠尿肽1 490 pg/ml，肌钙蛋白T0.01 ng/ml，肌酸激酶MB 0.95 ng/ml。甲状腺功能正常。心电图示异位心律，心房颤动(快速型)。心脏彩超示左房增大，左室壁增厚，主动脉轻度反流，左室舒张功能减低。经食道超声示左房及左心耳未见血栓形成，卵圆孔未闭。心内科会诊后诊断为心律失常(心房颤动)。临床药师分析认为患者虽有心血管疾病基础，但血压控制良好，治疗前心电图和心脏彩超未见明显结构改变，应用伊布替尼半年后出现心房颤动，考虑为伊布替尼诱发。建议暂停伊布替尼，停药1周后症状缓解，复查心电图示窦性心律。患者行射频消融手术后继续伊布替尼治疗，未再发生上述反应。

2 讨论

伊布替尼因其独特的作用机制，较高的总反应率和无进展生存率使广大患者获益。尽管伊布替尼耐受性良好，但仍有部分患者因不良反应导致停药。在一项针对CLL患者应用伊布替尼的研究中，因不良反应的停药率高达41%，且因药物的继发毒性而中断治疗的比例达51%[1]。另外一项关于伊布替尼治疗MCL的临床试验发现，超过30%的患者出现不良反应，最常见的不良反应包括腹泻、关节痛和血液学毒性[2]。研究显示，BTK作为Tec蛋白激酶家族成员中的非受体酪氨酸激酶，主要表达于B 淋巴细胞。伊布替尼能与BTK靶向结合发挥抗肿瘤作用，还能抑制Tec酪氨酸激酶家族的其他成员，如Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)及白细胞介素-2诱导T细胞特异激酶(ITK)等，与这些激酶的结合可能是伊布替尼产生不良反应的重要原因。目前，伊布替尼的不良反应研究多集中在血细胞减少、恶心、腹泻、疲乏、骨痛、感染和皮疹等常见症状，而对于出血、乙肝病毒再激活、房颤等少见不良反应的认识相对不足。

2.1 出血 在早期的临床试验中发现伊布替尼导致的出血发生率较高，可达4%～9%[2]，常见的出血形式是皮肤瘀斑、瘀点，这些患者多合并应用华法林、非甾体抗炎药等[3-5]。在另一项针对复发难治MCL的临床试验中，伊布替尼合并使用抗凝和/或抗血小板药物的患者，总的出血发生率为69%，3～4级的出血发生率为8%[2]。因此，建议应用伊布替尼时应尽量避免同时使用这些药物，但这些药物并非是伊布替尼应用的禁忌证。研究表明，伊布替尼导致的出血倾向主要与胶原受体糖蛋白Ⅵ及C型凝集素样受体-2下游血小板活化通路中的BTK和TEC激酶受抑相关，并影响血管性血友病因子相关的血小板黏附功能。对于伊布替尼导致的轻度出血以对症处理和保护措施为主。对于严重出血，停药和输注血小板是主要措施，伊布替尼的抗血小板作用一般在停药2.5 d后会逐渐减弱。本文第1例患者并无出血的高危因素，应用伊布替尼2周后即发生了消化道出血的不良事件，提示在伊布替尼临床应用过程中尤其是治疗早期，应密切监测患者的出血表现，避免使用诱发出血的药物，一旦有严重出血应及时停药。

2.2 乙肝病毒再激活 2017年澳大利亚治疗产品管理局(TGA)在《医药安全信息更新》上刊发了一项基于临床试验和上市后病例报告的提示，认为伊布替尼与乙肝病毒再激活的关联性为“可能”或“很可能”[6-7]。因此，研究者建议在伊布替尼治疗前，必须进行乙肝病毒血清学检测，但是对既往有乙肝病毒感染史的患者是否需预防性抗病毒治疗仍存在争议。本文第2例患者是乙肝病毒携带者。伊布替尼治疗前乙肝病毒DNA水平处于检测下限，但治疗5个月后，乙肝病毒被重新激活并复制导致患者肝功能损害，最终中断治疗。建议使用伊布替尼前明确患者乙肝病毒感染情况，治疗期间密切监测乙肝病毒状态和DNA水平，以尽早发现再激活状态。如果患者疾病进展较快，必须应用伊布替尼来控制病情时，应在乙肝病毒DNA<20 000 IU/ml时启动治疗，而进展较慢者则可待DNA<500 IU/ml甚至检测不到时再开始[8]。

2.3 房颤 由于伊布替尼的适应证人群集中在高龄患者，因此伊布替尼导致的心血管事件是临床研究十分关注的问题。2018 年 7 月，加拿大卫生部网站通报了伊布替尼导致严重且危及生命的室性心动过速风险的评估结果，认为伊布替尼与室性心动过速之间可能存在关联。在一项针对2 292例既往无房颤病史的患者应用伊布替尼后的研究中，房颤总发生率为6.1%，发生的中位时间约为4个月，且随时间延长发生率增至9%～16%[9]。梅奥诊所对CLL数据库分析发现，患者发生房颤的主要危险因素为年龄 (≥65岁)、男性、高血压、既往心脏病或房颤病史、糖尿病、心脏瓣膜病等[10]。伊布替尼促进房颤发生的机制尚未明确。目前，对于伊布替尼导致的房颤尚无统一的处置指南，多数研究者建议在房颤得到控制之前需要暂停用药，此后是否可继续用药及剂量调整应根据患者的疾病状态、体能状况及房颤的严重程度综合判断。因此建议患者在伊布替尼应用前行心电图检查并监测心电图变化，尽可能早期发现和处理。本文第3例患者，具有高龄、高血压等高危因素，伊布替尼治疗半年后出现房颤，鉴于患者的疾病处于复发状态，二线治疗后疾病未缓解，为了不中断伊布替尼治疗，予行射频消融术去除房颤发生的心脏电生理基础，以保证后续治疗。

总之，伊布替尼的临床实践证明其安全性具有预测性和可控性，其对患者治疗的获益远大于风险事件的发生，但是对于伊布替尼诱发的特殊不良反应仍值得我们重视和警惕，及时采取有效的应对措施，才能实现药物疗效的最大化。