神经病理性疼痛CCI 模型评价

小梅，斯楞格，木日根吉雅，阿古拉

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010030；2.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040）

0 引言

1 CCI模型的制备方法

神经病理性疼痛 （neuropathic pain，NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛。基于其损伤部位或疾病的解剖位置可以分为周围神经病理性疼（peripherally- induced neuropathic pain，pNP ）和中枢神经病理性疼痛2类。它是一种慢性疼痛，主要表现为痛觉过敏、痛觉异常和自发性疼痛，病情时好时坏，迁延不愈，严重时可引起抑郁、焦虑等情绪异常反应，严重影响人们的生活质量、威胁健康。

有关神经病理性疼痛模型较多，常见的有坐骨神经部分结扎模型 （ partial sciatic nerve ligation，PSNL）、坐骨神经分支选择性结扎模型 （ spared nerve selected injury，SNI）、脊神经选择性结扎模型（spinal nerve ligation model，SNL）、坐骨神经慢性压迫性损伤模型（ chronic constriction injury，CCI ）等。与其他神经病理性疼痛模型相比，CCI是具有神经病理性疼痛与炎症性疼痛特点的复合型模型，其模型制备方法简单，即适度结扎坐骨神经主干，使神经纤维选择性损伤，广泛用于外周神经损伤而导致的慢性疼痛的基础研究。因此CCI模型创伤小、死亡率低，适合广泛应用的外周神经疼痛模型。

1988年，Bennett 和Xie报道了CCI模型，它是用羊肠线、丝线等对大鼠坐骨神经进行结扎导致神经疼痛的一种模型。有相关学者研究了制备模型的材料及结扎数，提示[1]用0.9%氯化钠溶液浸泡后的羊肠线结扎3～4道为最佳。其具体造模方法如下[2]：大鼠常规剂量麻醉后进行备皮操作，之后分层钝性剥离皮下组织、浅筋膜，并找到股二头肌，充分暴露坐骨神经干，采用浸泡好的4～0铬制羊肠线结扎坐骨神经主干，结扎数为4道，结扎间距为1 mm，结扎强度以不完全阻断神经为宜，肌肉产生轻微抽动为度。术后1d开始出现感觉异常，表现为对热刺激、冷刺激和机械性刺激的敏感性过高以及出现自发性疼痛症状，疼痛在10～14 d后达到峰值，持续数月。造模观察期间很少出现自噬现象，但偶伴有患肢损伤远端区域有髓鞘神经纤维脱髓鞘改变。

2 CCI模型的主要特点

该模型主要特征是适度结扎坐骨神经导致坐骨神经内一定程度的损伤，进而影响远端的神经纤维，但对无髓鞘纤维损伤较小[3]。疼痛是结扎线处产生的炎症反应对神经形成慢性的机械性压迫，进而影响促炎因子，最后引起神经纤维损伤，疼痛的发生[4]。术后动物出现步态异常、自发性疼痛等行为表现（患侧足趾蜷缩、足底不负重、爪外翻，重复抖动、保护或舔舐患侧后爪），术后1d即可出现明确的热痛敏、机械痛敏以及其他感觉异常症状，术后10-15d疼痛可达高峰并可保持数月。

3 CCI模型的评价方法

神经性病理性疼痛主要出现痛觉过敏、痛觉超敏、感觉异常等症状。因此CCI模型的评价方法为机械痛觉超敏和机械痛觉过敏、热（冷）痛觉过敏。痛觉超敏（allodynia ）即非痛刺激（羽毛等）所引起的疼痛[5]。机械痛觉超敏采用一系列Von Frey纤维丝或电子Von Frey刺激待测动物足底反射区，up and down 法测定机械刺激痛阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）。痛觉过敏（hyperalgesia）是指对正常致痛刺激所引起的疼痛感增强[5]。机械痛觉过敏主要采用针尖刺激动物足底，以10～15 s为上限值。热痛觉过敏采用热板法实验，将待测动物放在50℃金属板上，观察一定时间内患侧缩足时间、次数和足悬空时间，并观察动物的舔足、撕咬等行为。

4 CCI模型制备的关键因素

影响CCI模型制备的因素有很多，常见的主要有结扎强度、实验动物年龄、性别、体重、实验材料等[6]，但关键因素是结扎强度，有关文献表明结扎强度以术侧暴露的肌肉微微颤动为宜，切忌结扎过紧。CCI模型结扎强度和神经鞘膜水肿坏死程度与肢端自噬现象相关，也会影响实验最终结果的观察。由于CCI模型是复合性模型，常伴炎症反应，因此在基础实验研究中可模拟神经性疼痛和炎症性疼痛的特征。

5 其他常用的神经病理性疼痛模型

SNI模型和PSNI模型的造模方法基本同CCI模型。PSNI模型在基础研究中主要用于模拟由于手术过程中的神经损伤引起的术后慢性疼痛反应，其模型制备与 CCI相同，区别在于之后用硅丝线紧扎神经干。而SNI模型主要观察坐骨神经分支，暴露位置与CCI模型相比相对靠下，制备时充分暴露胫神经和腓总神经，在不破坏腓肠神经的前提下，双重结扎，之后逐层缝合肌肉组织和皮肤。SNL模型最早是在1992年由Kim 和Chung报道，采用丝线紧紧结扎大鼠单侧 L5 或 L5/L6 脊神经。与CCI模型相比，该模型手术操作相对复杂，对动物损伤较大，术后感染率高。

SNL、SNI、PSNI模型都是相对常用的神经病理性疼痛模型。但SNL和 SNI模型对热刺激敏感性不高，而对机械疼痛刺激敏感；CCI模型不仅对机械疼痛刺激敏感，对热刺激的敏感性也高。而炎症性疼痛患者对热刺激非常敏感，因此CCI 模型能模拟神经病理性疼痛和炎症性疼痛特点，所以能较好地模拟外周神经病理性疼痛。其模型制备方法与其他模型相比具有操作简单、创伤小、感染低等优点。并且针刺疗法在此模型上有明显的疗效。PSNI模型由于结扎的纤维数量不固定，导致其损伤程度不易控制，特定区域的感觉不易定位。另外还有一些其他模型，应用虽不及上述模型，但它们模拟了临床相应的神经痛，为研究相应疾病提供了良好的模型基础。

6 结论

本文我们回顾了CCI模型及其他常见神经病理性疼痛模型得出CCI模型能较好模拟外周神经损伤引起的神经病理性慢性疼痛症状。随着人们对慢性疼痛认识的加深，出现了多种疼痛模型，其制备方法和有关指标也不径相同。每一种模型都有其各自适用的疾病。因此实验方案设计时应该广泛的查阅文献的基础上，根据实验目的和需求选择相关的模型。造模时注意根据实验涉及的病种选择适合的物种、年龄、体重、性别等，以上因素均可影响对实验最终结果。利用反复多次验证后得到的基础实验结论最终服务于临床工作，才是具有价值的研究。