小儿巨细胞病毒感染的临床诊治进展探讨

天津市儿童医院（300132）周耀 魏博涛 沈阳

小儿巨细胞病毒感染指的是因巨细胞病毒侵袭而引发的感染性疾病，该疾病于发展中国家十分常见，有80%左右的儿童在三岁前患有巨细胞病毒感染，对儿童群体的生长发育及健康安全造成极大不良影响，受到社会广泛关注[1]。早于上个世纪中期，发达国家就开始关注小儿巨细胞病毒感染这种疾病，并开始了相关研究，我国于上个世纪晚期方开始进行相关研究，总体起步较晚，但近些年，随着各种先进检测方法的成熟与广泛应用，目前我国对小儿巨细胞病毒的研究取得了理想进展，能够对其进行有效的诊断与治疗。

1 小儿巨细胞病毒感染的临床诊断

1.1 巨细胞包涵体或病毒分离检测 以往临床对小儿巨细胞病毒感染进行诊断多采集尿液、腹水、乳汁、唾液、血液、胎盘或脐血等标本，然后进行培养分离，若发现巨细胞病毒，则可确诊，但这种检测方法无论是敏感性还是准确率均较差，且用时极长，往往超过一个月，会延误患者的病情治疗，临床已不再使用。目前临床多采用以下两种方法：一是微量培养法，将受检标本在载玻片上的成纤维细胞进行接种，于12小时后将病毒抗原与抗早期P72单克隆抗体进行结合，通过荧光免疫法进行结果显示[2]。二是病毒负荷定量法，其将定量白细胞于载玻片上的培养细胞进行接种，统计存在病毒包涵体细胞的数量，阳性细胞所占比例越少，则表明病毒的负荷越轻，反之则越重。

1.2 抗原血症检测 该检测方法将单克隆抗体结合特异性抗原，利用免疫组化方式对受检标本中的病毒抗原进行检测，其检测的主要内容为PP65抗原、早期抗原与即刻早期抗原，其中PP65属于磷酸蛋白，其活动性感染的表达主要在血管内皮细胞、单核细胞与中性粒细胞中，若检查结果中其阳性细胞数量达到一定水平，则可确定为活动性感染，此外，数量越多则表明病毒的负荷越大，能够据此开展半定量分析，这种检测方法的可靠性较强[3]。

1.3 血清特异性抗体检测 通过酶联免疫吸附试验能够将血清内的抗巨细胞病毒-IgM与抗巨细胞病毒IgG检测出来，其具体判定方法为以下几种：一是若抗巨细胞病毒IgG结果为阳性，则证实存在巨细胞病毒感染，若受检者为年龄低于半年的婴儿，则要将外胎传抗体排除；若结果由阴性转变成阳性，则证实其为原发感染；若其双份血清抗体的滴度增高超过（含）4倍，则证实其为活动性感染；若受检者存在严重免疫功能缺陷，则存在假阴性的可能[3]。二是若抗巨细胞病毒-IgM的结果为阳性，则证实受检者为巨细胞病毒活动性感染，如果其抗巨细胞病毒IgG的结果同时为阴性，则说明受检者属于原发性感染；如果患儿产生IgM的能力较差，则存在假阴性的可能；若患儿体内存在类风湿因子或其IgG的水平过高，则会干扰到检测结果，存在假阳性的可能。

1.4 巨细胞病毒信使核糖核酸检测 目前临床对巨细胞病毒信使核糖核酸检测的方法较多，如聚合酶链反应、原位杂交等，以原位杂交为例，其探针选择碱基排序已知的巨细胞病毒的某个核糖核酸片断或特异性脱氧核糖核酸，标记后依照碱基配对原则将其和受检样本中的巨细胞病毒核酸（待测）开展特异性结合，然后于原有位置对核酸开展细胞中的定量与定位。

2 小儿巨细胞病毒感染的临床治疗

2.1 抗巨细胞病毒治疗 目前临床的抗巨细胞病毒药物较少，而能够对患儿进行治疗的药物则更少，主要为以下两种。

2.1.1 更昔洛韦 更昔洛韦属于核苷类抗病毒药物，与阿糖胞苷相比，其抗病毒效果更强，最高可达到100倍，是抗巨细胞病毒治疗的首选药物，在磷酸化后，其能够对巨细胞病毒-脱氧核糖核酸多聚酶起到抑制作用，能够插入病毒脱氧核糖核酸内，可对病毒的转录、复制及播散起到阻断效果。更昔洛韦不适合口服给药，吸收效果不理想，因此临床多以静脉滴注方式给药，其半衰期较长，可达到3个小时，且可通过尿液排出，安全性高。

2.1.2 膦甲酸钠 膦甲酸钠属于巨细胞病毒脱氧核糖核酸聚合酶抑制剂，能够对病毒脱氧核糖核酸多聚酶接受位点进行阻断，进而对病毒复制起到抑制效果，目前该药物于国外的应用更加广泛，主要用于更昔洛韦治疗无效或耐受更昔洛韦的患者，但该药物的不良反应发生率较高，患者很容易出现电解质紊乱、肾毒性或血细胞水平降低等情况，因此我国未于儿科中使用该药物[4]。

2.1.3 用药方法 以更昔洛韦为例介绍具体用药方法，该药物的给药方式为静脉滴注给药，初始给予患儿诱导治疗，每12小时给药一次，给药剂量为每千克5～7.5毫克，确保滴注时间超过1小时，连续给药两周。然后采用维持治疗，有两种给药方式：一是静脉滴注给药，每天给药一次，每次给药剂量为每千克10毫克，确保滴注时间超过1小时，每周给药三天，治疗两到三个月。二是静脉滴注给药，每天给药一次，每次给药剂量为每千克5毫克，确保滴注时间超过1小时，每周给药七天，治疗两到三个月。

2.1.4 注意事项 短期高剂量诱导治疗联合长期低剂量维持治疗能够提高治疗效果，此外在治疗期间需要注意以下几方面：一是在进行治疗前，需要进行肝肾功能及血常规检查，以此区别不良反应是药物副作用还是感染造成的；二是在诱导治疗过程中，每三天进行一次血常规检查，每周进行一次肝肾功能检查，并在治疗结束时对其血巨细胞病毒-IgM、IgG与尿、血巨细胞病毒脱氧核糖核酸进行检查，以此评价治疗效果；三是在维持治疗过程中，每周进行一次血常规检查，每半个月到一个月进行一次肝肾功能检查，治疗结束时的检查与诱导治疗相同，同样是对治疗效果进行评价；四是要定期检查患者的外周血小板与中性粒细胞水平，若前者低于每立方毫米25000或后者低于每立方毫米500，则要及时停止用药并进行观察与处理。

2.2 免疫治疗

2.2.1 单克隆抗体 巨细胞病毒的复制于细胞中完成，这导致了单克隆抗体进入到细胞中并结合病毒的难度很大，因此该治疗方案目前仍在实验环节。目前临床对单克隆抗体的研究集中于生物导弹疗法，该方法能够将特异性抗原和抗巨细胞病毒药物结合，能够保证药物仅作用于递呈巨细胞病毒抗原细胞与巨细胞病毒感染细胞，同时不会损害正常细胞，这种治疗方法能够提高抗巨细胞病毒药物的治疗效果与安全性。

2.2.2 转移因子 无论是非特异性还是特异性转移因子，均能够使患儿的机体细胞免疫能力大幅度提高，可使其T淋巴细胞与NK细胞的灭杀病毒能力增强。有研究结果[5]表示，特异性转移因子能够使巨细胞病毒的婴幼儿传播及宫内感染几率降低。还有研究[6]显示，转移因子（非特异性与特异性）能够使NK细胞活性增强，同时能够使一些巨细胞病毒感染孕妇的血清巨细胞病毒IgA或IgM转阴。上述结果均证实了转移因子治疗巨细胞病毒感染的有效性。

2.2.3 巨细胞病毒信使核糖核酸反义寡核苷酸片断 结合巨细胞病毒信使核糖核酸的核苷酸序列，以人工的方式完成反义寡核苷酸片断合成，并将其结合巨细胞病毒信使核糖核酸，能够对巨细胞病毒的复制起到阻断效果。相关研究[7]证实了上述观点，表明了巨细胞病毒信使核糖核酸反义寡核苷酸片断治疗巨细胞病毒感染具有很大前景，值得深入研究。

2.3 中医药治疗 中医药在病毒治疗方面有着悠久的历史与丰富经验，且在我国更容易被接受，尤其是在临床尚未研发出抗巨细胞病毒特效药物的今天，中医药治疗的安全性及有效性得到了认可，具有推广价值。相关学者[8]认为巨细胞感染属于瘀、毒范畴，二者夹杂，其以现代药理研究结果为基础，结合中医理论，认为该疾病的治疗应以化瘀解毒、利湿清热为原则，其认为该疾病的治疗分成两个阶段，第一阶段使用利胆退黄方，基础药方为：茵陈、金钱草、生麦芽、泽兰与通草等；第二阶段则使用益肝降酶方，基础药方为：紫草、生薏米、土茯苓、青黛、紫黄地丁、贯众与败酱草等，两个阶段共治疗2个月到半年，效果理想，且用药治疗期间没有出现不良反应，安全性高。

3 小儿巨细胞病毒感染的预防

对小儿巨细胞病毒感染的预防工作应于妊娠期开始开展，但当前缺少相关药物与疫苗，且已研发的疫苗在有效性与安全性上存在不足，同时于妊娠期服用抗病毒药物会产生毒性，影响胎儿的生长发育，甚至会造成畸形。基于上述情况，目前临床可应用的预防措施较少，主要为以下三个方面：一是加强个人卫生与环境卫生，排泄物及相关物品要及时隔离并消毒。二是在儿童及孕妇进行输血时，为了防止所输血液感染，应对供血者进行巨细胞病毒检查。三是若诊断为先天性巨细胞病毒感染，孕龄低则应该及时终止妊娠，孕龄较大而无法终止者，则需要对其进行严密监护，为防止发生接触性感染，分娩方式要采用剖宫产。

总而言之，目前临床对小儿巨细胞病毒感染的诊断多依赖于实验室检查，而其抗体阳性的检查结果仅能够证实受检者曾感染过巨细胞病毒，要想进一步明确其存在病毒脱氧核糖核酸活动性感染，就应该通过直接分离进行病毒培养或检测信使核糖核酸、巨细胞病毒抗原。而目前临床对小儿巨细胞病毒感染尚没有特效药物，也没有安全且高效的疫苗，无论是中药还是西药均有治疗小儿巨细胞病毒感染的方法，但研究样本较少且缺少相关报道，需相关学者进行深入研究。