规范心衰治疗，合理应用地高辛

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

自Withering于1785年首次报道应用洋地黄治疗慢性心力衰竭（CHF）以来，洋地黄一直作为正性肌力药物应用于临床（目前临床应用洋地黄类药物主要是地高辛）。洋地黄的这种正性肌力作用不会产生耐药性，是目前正性肌力药物中唯一能保持左室射血分数（LVEF）持续增加的药物。由于地高辛在CHF治疗中治疗剂量几乎与中毒剂量相等，因此临床上判断洋地黄疗效有时较难判断，尤其是老年人。又由于该药与其他药物存在相互作用，治疗窗窄，过量可能导致中毒。因此在临床实践过程中应用地高辛必须谨慎，合理应用。

病例

李某，女性，56岁，患高血压10年，糖尿病3年，一直服用拜新同、二甲双胍、拜糖平系统治疗，血压及血糖控制比较满意。否认冠心病史，以往心电图正常。2个月前外出旅游着凉、发热、咳嗽、咳痰、心悸、气短、胸痛、胸闷，到当地医院查血压150/80mmHg，血糖10mmol/L，糖化血红蛋白7.6%，白血球1.6万，中性91%，肝肾功能及心肌酶谱均正常；胸片示左心室增大、双侧肺纹理重、右下肺炎；做心电图示窦性心律、心跳快120次/分、左心肥厚劳损、伴下壁及胸前导联ST-T缺血性改变；做超声心动图示左心房增大，左心室增大，主动脉增宽，二尖瓣中度返流、LVEF64%。诊断高血压、糖尿病、冠心病、右下肺炎、心功能不全。收入院治疗，仍维持拜新同、二甲双胍、拜糖平治疗，给予消炎、止咳化痰药物、利尿剂及地高辛（0.25mg qd）治疗。一周后患者病情平稳，血压、血糖恢复至正常范围，转北京社区医院继续住院治疗，仍维持上述治疗方案，10天后咳嗽、咳痰、气短、胸痛明显好转，复查胸片肺炎已吸收、白血球及中性正常，血压及血糖正常，出院继续服用拜新同、二甲双胍、拜糖平及地高辛(0.125mg qd)治疗。患者近日听朋友讲地高辛有毒，不能够长期服用，于是到笔者门诊看病并询问此事。笔者细致地询问患者有无心悸、气短、胸闷，尤其是夜间有无以上症状，活动后有无心悸、气短、胸憋、胸闷症状，患者均否认。查体心率72次/分，肺内呼吸音正常，心脏向左下扩大，心尖部可闻二级吹风样收缩期杂音，下肢无见水肿征象。做超声心动图示左心房增大，左心室增大，主动脉增宽，二尖瓣轻度至中度反流、LVEF65%。于是笔者告诉该患者可以不用服用地高辛。从这个病例可以明显看出是盲目应用地高辛的典型案例。其实患者在二个月前由于肺炎导致轻度舒张功能不全，治疗主要针对感染及原发性疾病治疗，辅以短期利尿剂及β受体阻滞剂治疗以改善心悸、气短、胸闷症状即可，没有必要服用地高辛治疗，更没有必要服用地高辛足量治疗。

近些年来对地高辛应用的认识

洋地黄应用于临床已有200多年历史，洋地黄是通过抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Na+浓度增加，促进Na+-Ca2+交换，抑制K+向心肌细胞内流动，使心肌细胞内的Ca2+增加，从而加强了Ca2+与心肌收缩蛋白的相互作用，增强心肌收缩力，发挥其正性肌力作用。研究又表明洋地黄还具有拮抗神经内分泌作用。近年来人们发现洋地黄的一部份药理作用与抑制心肌组织外的细胞Na+-K+-ATP酶有关，并有神经体液的抑制作用。洋地黄可通过以下作用来抑制RAAS过度激活：①抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，增加Na+向远曲小管的释放，致肾素分泌减少；②通过抑制钠泵活性，改善心脏及大血管压力感受器的反射作用，使心脏及大血管压力感受器敏感性降低，增加心房利钠肽(ANP)激素的分泌，使心房利钠肽受体敏感性增加，从而恢复心脏压力感受器对中枢交感神经的抑制作用，不仅抑制肾素的分泌，而且还抑制精氨酸加压素的分泌。此外研究表明洋地黄还具有利尿作用，由于洋地黄具有正性肌力作用，使心排血量增加，从而增加肾脏血流灌注，并抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶活性，抑制肾近曲小管对Na+的回吸收，使Na+向远端肾小管分泌；还可调节心钠素、脑钠素的分泌，从而达到利尿作用。

综上所述，洋地黄既能增加心肌收缩力而又不增加心肌耗氧量，又有抑制神经内分泌活性，具有集强心、利尿、扩张血管作用于一身，并具有减慢心室率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，有益于心力衰竭的治疗。地高辛能够减慢静息时的房室结传导，可以用于房颤心室率的控制；同时它也是一个正性肌力药物，可用于充血性心衰的治疗。地高辛在心力衰竭治疗中治疗剂量几乎与中毒剂量相等，因此临床上判断洋地黄疗效有时较难判断，尤其是老年人。应用不当也会导致心律失常，包括快速性和缓慢性心律失常。而且该药与其他药物存在相互作用，治疗窗窄，过量可能导致中毒。一项荟萃分析纳入了23500余例房颤患者和91000余例充血性心衰患者，结果显示，在2.5年随访中，地高辛使用使房颤患者死亡率增加了29%，使心衰患者死亡率增加了14%。另一项荟萃分析中共纳入了1993年以来发表的19项相关研究（房颤9项、充血性心衰7项，房颤和充血性心衰3项），包括326426名患者。随访时间为0.83～4.7年。结果显示，地高辛与全因死亡率增加相关。近期一项研究显示，房颤患者服用地高辛的全因死亡风险较未服用者高27%，心源性死亡风险高21%，而房颤合并肾衰的患者服用地高辛的风险更是比相似病情下未服用者的死亡风险增长60%～70%。基于以往类似的研究结果，建议下调地高辛在某些房颤患者中的治疗地位。目前认为地高辛可以减慢心率，这在房颤治疗中是必要的，而且地高辛对心力衰竭有好处。如果患者同时有房颤和心力衰竭，使用地高辛仍然是合理的，因为地高辛可以与很多不同药物发生相互作用，临床上地高辛通常应用在病情更为严重以及伴多种疾病的患者中应用，因此应用时应该使用小剂量，并密切监测其血液水平。

地高辛是最早用于心衰治疗的药物，随后出现了利尿剂、血管扩张剂与非洋地黄类正性肌力药物，但这类药物只能改善患者心衰症状，而无法真正延长患者生命。直到上世纪90年代，ACEI/ARB、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂的应用才降低了患者病死率，故神经内分泌抑制剂治疗是心衰药物治疗中的重要里程碑。因此，2012年ESC心衰指南将地高辛类药的推荐降至Ⅱb类，理由是不能降低病死率，中国和美国心衰指南都维持对地高辛原有的推荐等级（Ⅱa，B）。临床研究证实地高辛可改善慢性心衰患者的心功能，停用可能使心衰症状加重或恶化。推荐用于：①慢性收缩性心衰已应用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而仍持续有症状、心功能Ⅱ～Ⅲ级患者。②伴有快速心室率的心房颤动患者尤为适合。③对血压偏低者可考虑早期应用作为基础治疗。④已应用地高辛者不宜轻易停用。⑤心功能NYHAⅠ级、HFPEF心衰患者均不宜应用。

在临床应用地高辛过程中要应注意地高辛与一些药物相互作用：①地高辛与下述药物合用时可增加地高辛血浆浓度，增加洋地黄中毒的发生率，应用时应适当减少地高辛剂量。这些药物为：奎尼丁、异搏定、胺碘酮、心律平、硫氮卓酮、心痛定、红霉素、氯霉素、阿司匹林、消炎痛、布洛芬及保钾利尿剂等。②地高辛与下列药物合用时可减少地高辛的有效浓度，必须合用时，应适当增加地高辛剂量。这些药物为消胆胺、胃复安、抗酸剂、硝普钠、苯妥英钠、酚妥拉明、苯巴比妥等。③地高辛与ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及利尿剂合用，可明显增加CHF治疗效果，大大提高患者心衰治疗的依从性，增加患者运动耐量，大大减少住院次数。④地高辛与β受体阻滞剂合用：能较快控制心室率，可减少洋地黄用量，增加患者应用洋地黄的安全性，减少CHF患者恶性心律失常发生，有助于CHF患者耐受β受体阻滞剂治疗。

在临床应用地高辛过程中要学会判断对地高辛临床疗效的评估：①用地高辛后，精神好转，食欲恢复，尿量增加，肺淤血明显减轻，呼吸频率相应降低，心悸、气短症状明显好转，肿大的肝脏回缩，水肿减轻或消失，体重减轻。②CHF伴心房纤颤者在安静状态下心室率70～80次/min，活动后90～110次/min，脉短绌明显减少，行走活动无心悸、气短征象。