一例肺炎克雷伯菌肝脓肿病例分析

天津市静海区医院（301600）郭淑一

山西医科大学第一医院（030001）郭阳

细菌性肝脓肿（BLA）是指细菌通过胆道、肝动脉、门静脉、直接蔓延等途径侵入肝脏引起的肝内炎症反应，是肝脏较为常见的严重感染性疾病，并且致病菌多为大肠埃希菌 、肺炎克雷伯菌 、厌氧菌、链球菌、肠球菌以及葡萄球菌中的一种或多种[1][2][3]。近十几年来肺炎克雷伯菌已超越大肠埃希菌成为我国引起BLA的最主要病原体[4]。与其他细菌引起的肝脓肿相比，肺炎克雷伯菌肝脓肿（KLA）一般是在没有易患的腹腔因素（如肝胆疾病，结肠直肠疾病，腹腔手术或外伤史）的情况下发生，由单一细菌感染的社区获得性侵袭性肝脓肿[5][6]。作为临床药师，笔者参与了一例肺炎克雷伯菌的肝脓肿的诊治过程，研究肺炎克雷伯菌感染的流行病学，微生物学，致病机理，适时提出用药建议，参与给药方案的制定，监测患者治疗疗效与不良反应，进行用药教育等药学监护，协助临床医师提高药物治疗的安全性及有效性，为临床提供有效的药学服务。现报道如下。

1 病例介绍

1.1 病史摘要 患者中年男性，54岁，主因“发热2天”入院。既往糖尿病病史10余年，未规律治疗和监测，否认高血压、冠心病、脑血管病史，否认肝炎、结核病史，否认手术史。吸烟30年，20支/天，饮酒30年，半斤/天。患者于入院前2天无明显诱因出现发热，体温最高为39℃，伴畏寒、寒战，伴咳嗽、咳痰，痰为白色黏痰，伴浑身乏力，言语不利，伴胸痛，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹胀、腹泻，就诊于我院急诊，查血常规：白细胞（WBC）：4.86×109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）：78%，血小板（PLT）：51×109/L；C反应蛋白（CRP）：203.83mg/L；尿常规：尿糖（GLU）：++++，尿酮体（KET）：+++，尿潜血（BLD）：+，尿白蛋白（PRO）：+++，红细胞（RBC）：36.4/ul，细菌（BACT）：358.5/ul；血气分析：酸碱度（pH）：7.395，二氧化碳分压（PCO2）：24.4mmHg，氧分压（PO2）：85mmHg，氧饱和度：96.1%；胸和腹盆CT：考虑右肺炎症，重度脂肪肝，脾大；给予左氧氟沙星抗感染，极化液纠酮，多烯磷脂酰胆碱注射液保肝治疗后患者症状无明显好转，今为进一步治疗转入感染科。患者自发病以来，精神尚可，饮食、睡眠可，大小便正常，体重未见明显异常。入院诊断为：①发热待查：a.泌尿系感染？b.肺炎？②糖尿病酮症；③肾功能不全；④脂肪肝；⑤血小板减少；⑥脾大。

1.2 治疗过程及转归 患者入院查体：体温：39.2℃，脉搏：119次/分，血压：137/80mmHg，呼吸：18次/分；专科查体：双肺呼吸音粗，未闻及明显的干湿性啰音，诉右侧胸痛，诉右上腹疼痛，肝区有压痛和叩痛，肾区无叩痛。入院考虑“肺炎”，先经验性给予哌拉西林他唑巴坦联合盐酸莫西沙星片治疗，同时完善血常规、血生化、尿常规，胸、腹盆CT等相关检查，于入院第3天化验回报：胸部增强CT：肺窗下双肺可见多发结节影及斑片影及磨玻璃密度影，部分结节周围呈“晕征”，部分结节内可见小空洞影，双肺炎症较前明显进展，双侧胸腔积液，右侧胸腔包裹性积液；腹盆增强CT：肝内多发脓肿，双肾轮廓毛糙，余未见异常；血常规：WBC：10.33×109/L，PLT：50×109/L，NEUT%：79.6%；血生化：白蛋白（ALB）：29.5g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）：103.3U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：185U/L，超敏-C反应蛋白（hs-CRP）：324.03mg/L；尿常规：尿酸碱度（PH）：5.00，PRO：++，GLU：++++，KET：+++，BLD：++++，RBC：41.3/ul，WBC：16.3/ul，上皮细胞（EC）：7.0/ul；血气分析：pH：7.437，PO2：60.2mmHg，PCO2：29.2 mmHg，氧饱和度：94.4%；便常规、呼吸道病原体系列，G、GM试验均为阴性；抗菌药物改用美罗培南联合利奈唑胺治疗后，痰和血培养回报均为肺炎克雷伯菌，ESBL（-）（平均报阳时间为56小时），除对氨苄西林耐药外，头孢类、喹诺酮类、碳青霉烯类等药物均敏感；停用利奈唑胺注射液治疗，美罗培南抗感染治疗5天后，复查腹部超声：脂肪肝，肝内多发低回声灶（脓肿不除外），提示仍不能引流；血常规：WBC：8.71×109/L，PLT：321×109/L，NEUT%：76.4%；血生化：ALB：27.0g/L，ALT：44U/L，AST：59.8U/L，hs-CRP：145.95mg/L；降钙素原（PCT）：1.63ng/ml；CRP：135 mg/L；血培养：肺炎克雷伯菌肺炎亚种，（超广谱β-内酰胺酶）ESBL（-），同前（平均报阳时间103.5小时）；继续治疗2天后，血培养：（-）；痰培养：（-）；心动超声：左室舒张功能减低，未见赘生物生成；GM试验为阴性，余未见异常。停用美罗培南改为静脉头孢曲松抗感染，治疗1周后，患者出现发热，超声回报肝脓肿仍不能穿刺引流，停用头孢曲松改为厄他培南抗感染，在B超定位下行肝脏穿刺引流，滞留三个引流管，引流液送培养回报仍为肺炎克雷伯菌肺炎亚种，ESBL（-），药敏同前。治疗3周后患者体温正常，未再发热，双肺呼吸音清，未闻及明显的干湿性啰音，肝脓肿已穿刺共引流出135ml脓液，目前脓液已培养阴性，拔除引流管，准予出院，建议患者院外继续口服莫西沙星片抗感染治疗，定期复查。出院诊断：①肝脓肿；②肺炎；③2型糖尿病；④脑梗死；⑤高血压；⑥前列腺增生；⑦脂肪肝。

2 分析和讨论

2.1 病原菌分析 患者入院腹部CT明确为肝脓肿，在引流液和血培养前根据其流行病学分析可能的病原菌。细菌性肝脓肿危险因素有很多，其中糖尿病、潜在的肝胆或胰腺疾病是最主要的危险因素[7]。细菌性肝脓肿通常为复数菌感染，尤其以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆科细菌多见，其他细菌有肠球菌属、链球菌、金葡菌等革兰阳性菌，以及拟杆菌属、梭菌属等厌氧菌，由于厌氧菌很难培养，所以经验性治疗应一直覆盖厌氧菌[8]。经验治疗要考虑覆盖最可能的致病菌，大量研究表明，目前我国肝脓肿最主要的致病菌为肺炎克雷伯菌[1-7]。一项研究表明，合并糖尿病的肝脓肿的患者肺炎克雷伯菌占主导地位，其次是大肠杆菌和厌氧菌[7]。KLA容易发生较严重的肝外转移性感染，如血流感染，肺部感染，胸腔积液，颅内感染、眼内炎、骨髓炎及其他部位的感染，这种转移性感染被称为侵袭性肝脓肿综合征[4][9]，特别是伴有糖尿病的患者更易发生侵袭性感染[10]。结合以上报道分析，该患者KLA的可能性很大，但是KLA一般多见单发脓肿[3][9]，而该患者为多发脓肿，所以可以先覆盖可能致病菌，待培养结果回报再进行调整。

由于肝脓肿的血培养和脓液培养阳性率均可高达50%[3][4][6][11]，患者痰和血培养回报为肺炎克雷伯菌，ESBL（-），除对氨苄西林耐药，其他药物均敏感；并且引流后脓液的培养结果与之前的痰和血培养结果一致，肺炎克雷伯菌的敏感性和文献报道的相符[1][2][3][12]。KLA通常为单一菌感染[5][6]，所以该患者可以不用考虑其厌氧菌的感染。

2.2 治疗分析 BLA治疗的原则为早期诊断，及时抗感染治疗，以及加强病灶引流，再根据药敏结果调整抗菌药物[1]。患者腹部CT确诊为肝脓肿，治疗既要经验性覆盖革兰氏阴性杆菌和厌氧菌，还要考虑到抗菌药物是否足够达到治疗靶点的浓度，可选方案包括β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等），甲硝唑或替硝唑联合第三代头孢菌素（头孢曲松）或氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星等），碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、厄他培南等）。如果怀疑患者有革兰氏阳性菌感染的可能性时，可加用万古霉素[8][13]。由于患者存在急性肾损伤，考虑到万古霉素可能对肾脏的损害，所以选择了静脉给予美罗培南联合利奈唑胺治疗。

患者痰和血培养回报为肺炎克雷伯菌，ESBL（-），除对氨苄西林耐药，其他药物均敏感；所以患者明确为KLA，并且合并肺炎和胸腔积液的转移性感染。所以抗感染治疗只需要覆盖肺炎克雷伯菌，根据《2014年中国产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆科细菌感染应对策略的专家共识》中[14]，明确为肠杆科细菌感染后，评估其产ESBL的可能，患者虽明确为ESBL阴性，但患者血流感染明确，且根据患者炎性指标（WBC、NEUT%、CRP、PCT等），评估患者为重症感染[15]。所以建议医生停用了利奈唑胺，使用碳青霉烯类美罗培南来控制血流感染和相关并发症，避免更严重的侵袭性感染，由于KLA通常为单一细菌感染，所以在病情稳定后给予头孢曲松，并且在头孢曲松治疗效果不佳时，及时建议医生改为碳青霉烯类的厄他培南治疗。

在超声或CT引导下的经皮引流是肝脓肿首选用于诊断和治疗的手段[13][16][17]，即使在基于血培养阳性的患者，也建议进行经皮引流治疗，经皮引流对近90%的病例有效[18]。如果为复杂脓肿，多发脓肿或经皮引流不佳可考虑外科引流[19]。在引流的同时应给予抗感染治疗。所以建议医生定期复查腹部CT，观察患者是否可以引流，引流后脓液送培养，进一步明确诊断和治疗效果[20]。

此外，合并糖尿病患者除抗感染和引流治疗外，还应控制好血糖，在急性感染期，静脉或皮下注射胰岛素，有酮症酸中毒时宜用小剂量胰岛素静脉滴注，发病前从未使用过胰岛素治疗者在体温正常、病情控制后应继续坚持胰岛素治疗直至脓肿消失为止，建议医生期间应监测患者血糖、电解质及酮体，嘱患者糖尿病饮食，控制好血糖。

2.3 疗程 对于大多数肝脓肿的病例，抗感染治疗应持续4～6周，不能引流或引流不佳的可能需要更长的治疗时间，一般的治疗为前2～3周胃肠外抗感染治疗，直到患者全身症状改善并引流完成后，剩余疗程改为口服抗感染治疗。治疗过程中应定期随访腹部超声或CT，以明确抗感染药物的治疗疗程[12]。所以患者拔除引流管出院，临床药师结合药敏结果和药物的性质，选择生物利用度较高的喹诺酮类莫西沙星口服治疗，嘱患者定期复查超声或CT，以明确抗感染治疗疗程，直至脓腔完全消失。

3 小结

肺炎克雷伯菌原发性肝脓肿一般在没有肝胆疾病的情况下发生，几乎是由单一细菌感染。而糖尿病控制不佳或空腹血糖异常是KLA最重要的宿主危险因素。肝脓肿的血培养阳性率较高，所以在不能及时引流培养获得病原菌的情况下，血培养可以帮助及时明确病原菌，以及时明确抗感染治疗方案。在整个治疗过程中，临床药师参与诊疗过程，根据疾病的流行病学、微生物学，协助医师提前明确可能的病原菌，参与给药方案的制定，充分发挥临床药师的专业知识，运用药学知识分析问题、解决问题，将理论更好地应用到临床实践之中，协助临床医师提高药物治疗的有效性，对患者进行密切监护，充分保证患者用药的安全性，从而为临床提供更好的药学服务。