血清VEGFA在非小细胞肺癌患者中的预后价值研究

郑州大学人民医院 河南省人民医院（450003）杨会珍 代婉清 张茜茜 王月霞 张晓菊

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，其发病率、死亡率位居所有恶性肿瘤之首。肿瘤血管生成被认为是肿瘤转移复杂机制中的重要一步，在众多血管生成调节因子中，血管内皮生长因子（VEGF）作为一种内皮细胞特异性强有丝分裂原，参与肿瘤新生血管形成。多项研究表明，在非小细胞肺癌中，VEGF可能是一个重要的肺癌预后指标[1][2]。本研探讨了外周血VEGFA水平与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床特征关系，进一步评价VEGFA在促进NSCLC血行转移中的能力及与治疗、预后判断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月～2017年1月在河南省人民医院就诊的90例NSCLC患者，30例NSCLC患者接受外科手术，纳入标准：①取得病理确诊的NSCLC；②未接受过化放疗等抗肿瘤治疗；③入组前2周内无外伤、手术病史；④既往无肿瘤病史；⑤患者及家属签署知情同意书，治疗及随访依从性好；⑥预计生存期大于3个月。排除标准：①合并有类风湿、视网膜病变、银屑病等疾病；②妊娠期、哺乳期女性。同期随机纳入健康体检者30名作为对照组。实验组与对照组入组时基线数据比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 检测方法 采集晨起空腹静脉血，按照12000r/min的转速离心，分离血清，采用全自动化学发光仪进行检测。

1.3 基线病情评估 治疗前需进行详细的病情评估，主要包括病史、体格检查、血常规和生化指标、心电图、胸部CT、全身骨扫描、头颅核磁共振。

1.4 统计学分析 实验数据使用平均值±标准差（SD）计算。使用至少三个独立的实验进行量化。统计比较采用Student'st检验或单因素方差分析（ANOVA）方法，然后采用Student Newman Keuls（SNK）检验方法来确定显著性水平。使用社会科学统计软件包（SPSS；IBM，Armonk，USA）20.0和GraphPad Prism 7.0（GraphPad，San Diego，CA）进行统计计算。采用ROC曲线下面积分析VEGFA对肺癌复发诊断价值。P值阈值设为0.05。

2 结果

2.1 两组患者VEGFA水平比较 接受外科手术的30例NSCLC患者外周血VEGFA水平与组织标本中VEGFA免疫组化染色强度一致；在配对的实验组（外科手术）VEGFA水平高于健康人群对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组内外科手术患者与非外科手术患者的VEGFA水平无明显统计学差异（P＞0.05）。

2.2 NSCLC患者VEGFA与临床参数、病理特征、预后关系 NSCLC患者VEGFA水平与患者年龄、性别、病理类型、肿瘤分化、淋巴结转移分期无关（P＞0.05）；临床分期为III期患者VEGFA水平低于IV期VEGFA水平（P＜0.05）；T3～4分期患者VEGFA水平高于T1～2分期患者VEGFA水平（P＜0.05）；M1期患者VEGFA水平高于M0分期患者VEGFA水平（P＜0.05）；且在伴或不伴肺内转移、伴或不伴骨转移、伴或不伴脑转移患者中进行VEGFA水平比较显示，有单个脏器转移的患者VEGFA水平明显高于无相应脏器转移患者（P＜0.05）。

本研究随访截止日期为2020年3月，患者确诊时基线VEGFA水平高者，临床治疗反应较差（P＜0.05），PFS相对较短（P＜0.05），但OS未见明显差异（P＞0.05）；接受系统治疗后，VEGFA水平变化明显者（依据复发时VEGFA水平/低谷VEGFA水平判断），临床治疗反应较好，PFS及OS越长；而治疗后随访期间VEGFA最低值与临床治疗反应无关（P＞0.05），而与PFS及OS相关，VEGFA水平越低PFS及OS相对越长（P＜0.05），见附图。

2.3 VEGFA水平对肺癌复发诊断价值 采用ROC曲线分析，结果显示：以VEGFA＞160pg/ml为参考值，对肺癌复发的诊断价值敏感性和特异性分别为：85.56%和74.44%，而当以VEGFA水平＞231.5pg/ml为cutoff值时，其对肺癌复发的诊断价值敏感性和特异性分别为：71.11%和88.89%。

3 讨论

研究表明外周血VEGFA水平高低与配对肺癌组织中VEGFA免疫组化染色强度呈相关性，提示外周血VEGFA水平可以作为稳定的监测血行转移能力指标，与既往研究一致。实验组NSCLC患者VEGFA水平较对照组健康人群VEGFA水平明显增高（P＜0.05），提示VEGFA参与了肺癌的发生发展。

既往研究显示VEGFA主要为促血管生成因子，促进血管生成，进而与肿瘤的血行转移相关[3]。本研究显示VEGFA水平与肿瘤的T分期、M分期相关，而与N分期、肿瘤分化程度无关，与既往研究结果一致。VEGFA水平也可作为全身系统治疗疗效的预测因子，基线VEGFA水平越高，复发时VEGFA/基线VEGFA水平值越大，临床治疗反应率越高（P＜0.05），可能与VEGFA水平越高肿瘤血管相对丰富，对治疗敏感性相对较好有关，这与既往研究显示VEGFA与放化疗治疗敏感性相关研究结果一致；且回顾性分析显示影像学确诊复发时VEGFA水平高于231.5pg/ml时，对肺癌复发的预测敏感性和特异性分别为：71.11%和88.89%，也即当VEGFA明显升高时，作为肺癌复发的早期预警信号，需要对病情全面评估，密切随访影像学，积极查找病情进展影像学证据，及时调整治疗方案[4]。

本研究终点为入组患者的OS，随访截止日期为2020年3月，在生存曲线分析研究部分显示，患者确诊时基线VEGFA水平高者，PFS相对较短（P＜0.05），但OS未见明显差异（P＞0.05），结合临床治疗反应综合评估，VEGFA水平较高者，在治疗初期会收到较好治疗效果，但因肿瘤负荷较重或耐药细胞的增殖，导致肿瘤缓解时间持续较短，但是对后续方案治疗仍存在较好临床反应，也即意味着患者在更换治疗方案后可以适度延长生存期，因此对OS无明显影响[5]；接受系统治疗后，VEGFA水平变化明显者，PFS及OS越长，进一步分析显示复发时VEGFA水平与基线VEGFA呈相关性，因此VEGFA水平越低，肿瘤缓解时间相对较长，复发时VEGFA水平/低谷VEGFA水平比值越大，可能预示着对一线方案耐药后的治疗方案临床治疗反应率较高，进而影响生存期；而治疗后随访期间VEGFA最低值与临床治疗反应无关（P＞0.05），而与PFS及OS相关，VEGFA水平越低，PFS及OS相对越长（P＜0.05）。因此结合本研究与既往研究结果，VEGFA水平可以作为临床治疗反应及预后预测因子，且肿瘤缓解期间VEGFA水平越低，PFS越长，复发时VEGFA水平较低谷VEGFA变化明显时，再次提示对后续治疗方案的敏感性，以及相对较长的OS。

总之，本研究结果显示在中晚期NSCLC患者中VEGFA水平较高，与原发肿瘤分期及远处转移相关，血清VEGFA水平与NSCLC治疗反应、PFS及OS有一定相关性[6]，可能作为判断复发及预后的分子标志物，但仍需进一步大样本验证及分子机制探索，以期为抑制NSCLC血管转移机制及抗血管生成治疗研究提供一定理论基础。