新的表示应激性高血糖的方法对ST 段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后预后预测的价值△

管春雨，刘学波，来 晏，季 冰

（同济大学附属同济医院心血管内科，上海 200065）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是一个较为常见的现象［1-2］。应激性高血糖（stress hyperglycemia，AHG）的发生无论是否伴有糖尿病，都是AMI 患者预后较差的独立预测因子［3-4］。AHG使机体处于高凝、炎症反应、氧化应激激活的状态，并导致内皮功能障碍，损伤微循环功能［5-7］，会导致更大面积的心肌梗死［8-9］。相对糖尿病患者并发AMI，AHG 并发AMI 对无糖尿病患者损伤更大［10-12］。AHG 相对基线高血糖，更强调血糖升高的突发性。基线血糖无法在AMI 患者中直接检测，但是可以通过糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）估计［13］。因此，在AMI 患者中，通过结合入院时的随机血糖（acute glucose）和用HbA1c 估计的基线血糖来表达应激性血糖升高的水平，且相对仅以入院时的血糖，可能有更好的预测作用。因为入院时的随机血糖和基线血糖比值（acute-to-basic glycemic ratio，A/B）是真正的应激性高血糖，而仅入院时的血糖判断是否AHG，可能包括很多假阳性，如基线血糖较高的糖尿病患者和既往未诊断为糖尿病的新发糖尿病患者。本研究探讨A/B 在ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后两年发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的预测价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2019 年3 月在同济大学附属同济医院住院治疗确诊为STEMI，并经PCI 治疗的患者389 例。排除标准：合并明确的感染、肝及肾功能不全、恶性肿瘤、创伤、风湿性疾病以及拒绝加入研究的患者。本研究所有患者均签署知情同意。

1.2 冠状动脉造影方法

患者入院后，经患者及家属同意情况下行冠状动脉造影，由2 位有经验的心内科专科医师根据冠状动脉造影结果进行介入治疗。

1.3 检测指标及收集资料

所有入选患者入院后立刻抽取静脉血检测血糖、血常规、血凝常规；同时在患者入院后即刻、PCI 治疗后及入院后12 h、24 h 检测肌钙蛋白Ⅰ（troponin I，TNI）浓度，TNI≥78 μg/L 认为心肌梗死面积较大。术后次日清晨在患者空腹状态下抽血检测低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C），入院第6 天完善超声心动图检查。根据下面的公式，由HbA1c 的百分比值评估患者的基线血糖［13，24］：估计的基线血糖（mmol/L）=［（28.7×糖化血红蛋白%）-46.7］/18。A/B=入院随机血糖/估计的基线血糖，并根据A/B将患者分为低A/B组（0.55～1.03）、中A/B组（1.04～1.26）、高A/B 组（1.27～3.43）。

1.4 随访方法

所有患者通过在入院记录、门诊复诊或电话随访2 年，记录全因死亡、在再次心肌梗死、急性心力衰竭的人数。

1.5 统计学分析

采用SPSS（22.0）软件对数据进行分析。连续性变量使用Kolmogorov-Smirnov 进行正态性检验。符合正态性分析的计量资料使用（）表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料用M（Q1～Q3）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，Kiliip 分级使用Kruskal-Wallis H 检验。计量变量采用频数［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验（理论频数＜5 时，使用Fisher′s确切概率法）。用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析MACE 发生的A/B 最佳临界值；分别使用单因素和多因素二元Logistic回归分析A/B 与MACE 事件是否相关。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

MACE 定义为随访2 年过程中全因死亡、再次心肌梗死或急性心力衰竭再入院。失访3 例。MACE 中全因死亡27 例，因再次心肌梗死、急性心力衰竭入院49 例。

2.2 3 组患者基线资料比较

3 组患者的年龄、性别、原发性高血压（高血压）、吸烟、第6 天左心室射血分数、入院时TNI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；体质量指数、糖尿病患病情况、D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、C 反应蛋白、LDL-C、MACE 发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1 和表2。

2.3 受试者工作特征曲线分析结果

A/B 预测2 年病死率发生的最佳临界值为1.18，ROC 曲线下面积（AUC）=0.74，95%CI：0.68～0.80，P＜0.001；敏感性为71.10%，特异性为66.20%，见图1。

表1 3 组患者的计数基线资料比较 ［n（%）］

2.4 Logistic 回归分析结果

单因素Logistic 回归分析结果显示，A/B（以A/B=1.18 为界）（OR=4.749，95%CI：2.745～8.213，P＜0.001）是STEMI 患者PCI 治疗后2 年发生MACE 的预测因素。多因素Logistic 回归分析（LDL-C 以3.37 mmol/L 为界；TNI 以78 μg/L 为界）结果显示，A/B和TNI是STEMI患者PCI治疗后2年发生MACE的独立预测因素，见表3。

表2 3 组患者的计量基线资料比较 ［M（Q1～Q3）］

图1 A/B 预测STEMI 患者PCI 治疗后2 年MACE发生的ROC 图

3 讨论

无论伴或不伴糖尿病，AMI 早期AHG 都是常见现象，并和较大的心肌梗死面积、较差预后相关［1-9］。AHG 对无糖尿病的影响比糖尿病患者大，暗示了由基线血糖升高至应激性血糖的幅度比仅入院时高血糖损害大［10-12］。实际上，虽然部分AMI患者入院时高血糖水平相差不大，但是结合基线血糖浓度，可能属于不同危险分层。因此，本研究使用A/B 表示应激性高血糖，而不是仅仅使用入院时血糖浓度。我们使用了Nathan 等［13］提出的评估公式估计基线血糖浓度。

表3 多因素Logistic 回归分析结果

急性的血糖浓度升高可以诱发氧化应激、炎症、并导致内皮功能障碍、激活凝血通路［5-9］，而这些因素都会加重急性缺血时心肌损伤。Teraguchi等［14］发现，AHG 还和心肌拯救指数负相关。而这种相关性，在AMI 并发AHG、糖尿病的患者中未被发现，可能的原因是把患者入院血糖≥10 mmol/L定义为AHG，这种定义显然高估了长期处于高血糖的糖尿病患者的应激水平。Roberts 等［15］最近发现，与仅使用入院时随机血糖表示AHG 相比，A/B和需药物、手术治疗等危急重疾病相关性更强。

AHG 和糖尿病高糖状态对心肌梗死发生时的冠状动脉灌注都有影响，而机制却不尽相同。前者包括减少一氧化氮的生成，抑制了血管扩张［16］；血管内皮细胞水肿，缩小血管管径［17］。另外，AHG时血糖参与Notch1/Hes1/Akt 信号转导，增加氧化产物和免疫分子、心肌细胞的凋亡［18］，相对糖尿病时对急性心肌梗死的影响，AHG 合并心肌梗死的不良事件的发生主要在心肌梗死后的30 d 内。糖尿病的高糖状态对冠状动脉灌注的影响主要是血管长期的病变，如血管中动脉增厚［19］、僵硬、反应性降低，脂质负荷重等原因有关。

对于AHG 增加院内病死率的原因，还包括以下可能的机制：在健康人［20］或伴2 型糖尿病的患者［21］，AHG 会减少一氧化氮的利用率、收缩血管和激活血小板。理论上，通过增加心肌细胞内钙离子容量，减少一氧化氮利用的同时，也会导致心室僵硬和延长复极时间。QT 时间延长是心源性猝死的危险因素，而AHG 可明显延长健康人的QT时间［22］。高血糖可以通过增加钙容量而延长QT时间：通过抑制一氧化氮的形成抑制Na+/K+-ATP泵的激活、抑制Ca2+-ATP 泵、激活Na+/H+逆向转运体。另外，AHG 发生时血浆中儿茶酚胺浓度增高会升高，而后者又和血浆游离脂肪酸有关，同时血浆游离脂肪酸则直接导致QT 时间的延长［23］。

Giancarlo 等［24］研究发现，AMI 并发AHG 而不并发糖尿病的患者，血糖控制可以改善预后。有研究显示，AMI 合并入院时高血糖的患者，标准化的血糖控制可以提高生存率［25］。类似，在经历外科手术并未诊断为糖尿病的患者，强化降糖治疗可以改善除已诊断为糖尿病患者的预后［26］。但是，糖尿病患者入院时高血糖并不都是应激的结果，故对他们强化控制血糖可能并不是都是有利的。因为血糖的害处不仅包括AHG，也包括血糖快速波动［27］。既往的研究显示，糖尿病患者的血糖波动对氧化应激［27］、血小板激活及激活后聚集大血管和小血管的并发症［28］上比长期处于高血糖患者的影响更大。因此，未来需要多中心的研究去确定是否血糖的标准化控制有利于高A/B 的AMI 患者减轻梗死面积和预后。

本研究显示，AHG 与AMI 患者的2 年MACE发生相关，且不同分组中其多种危险因素如：体质量指数、糖尿病患病情况、D-二聚体、NLR、C 反应蛋白、LDL-C 均有差异性，结合既往研究，应激性血糖和较差预后相关可能存在多种发生机制参与、相互影响。而A/B 表示AHG 可以从基线高血糖的患者中辨别出真正的AHG，并制定相应治疗方案，其预测作用更强。本研究局限性：单中心前瞻性研究，纳入样本量相对较少，进行PCI 治疗时手术人员不固定，技术水平的混杂因素对结果的影响较大。另外，在出院后患者服药情况未统一。