氨基末端脑钠肽前体与非ST段抬高型急性冠状动脉综合征合并多支血管病变接受PCI治疗患者长期预后的关系

何文飞，刘远辉，陈鹏远，曾莉欢，何鹏程，，郭志强

［1.广东省人民医院南海医院（佛山市南海区第二人民医院）心血管内科，广东佛山 528000；2.广东省人民医院（广东省医学科学院）心血管内科，广州 510100；3.南方医科大学，广州510100］

氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）作为临床上被广泛应用的心力衰竭生物标志物，其浓度反映了心力衰竭患者的血流动力学状态以及室壁压力，可预测心力衰竭患者长期死亡风险，对心力衰竭的诊断具有高特异性和敏感性，与心力衰竭严重程度呈正相关，有助于心力衰竭患者的诊断及预后评估［1］。另外，既往一些研究结果表明，NT-proBNP浓度不仅与非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者的预后具有密切关系［2-3］，还与此类患者冠状动脉病变的复杂程度也密切相关［4-5］。NSTE-ACS 患者包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation acute myocardial infracfion，NSTEMI）及不稳定型心绞痛（unstable angina，UA），与ST 段抬高型心肌梗死相比，梗死相关血管完全闭塞的发生率较低（20%～30%），但多支血管病变（multivessel coronary artery disease，MCAD）发生率较高，约占比40%～70%［6-7］。目前，随着经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗技术水平的不断发展，其成为治疗MCAD 和左主干病变（left main，LM）的重要手段［8-9］。然而，即使接受了PCI 治疗，此类人群PCI 治疗后心血管疾病的发病率和病死率仍然很高［10-11］。因此，本研究旨在探讨NT-proBNP 浓度与NSTE-ACS 合并MCAD 患者接受PCI 治疗后长期预后的关系，探索其对于此类高危患者长期预后是否具有良好的预测价值，为临床工作提供一种更为简便实用的参考指标。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2010年1月至2014年12月，本研究连续入组了广东省人民医院1 022 例符合标准的患者，并根据入选患者基线NT-proBNP 四分位值进行分组：Q1 组257 例（NT-proBNP ≤96 pg/mL）；Q2 组255 例（96 pg/mL＜NT-proBNP ≤328 pg/mL）；Q3 组255 例（32 8pg/mL＜NT-proBNP ≤1 287 pg/mL）；Q4 组255例（NT-proBNP ＞1 287 pg/mL）。入选标准为：患者年龄18 岁或以上，诊断为NSTE-ACS 和MCAD，其NT-proBNP 浓度在入院第1 天即检测。NSTE-ACS包括NSTEMI 和UA，NSTEMI 定义为有典型的缺血性胸痛症状，在PCI 治疗前心肌损伤标志物浓度升高且心电图不表现为ST 段抬高；UA 定义为有典型的缺血性胸痛症状，在PCI 治疗前心肌损伤标志物浓度不升高且心电图不表现为ST 段抬高。MCAD 被定义为LM 动脉≥50%直径狭窄或≥2 支大冠状动脉≥50%直径狭窄病变。排除标准：妊娠和入院时NT-proBNP 浓度缺失。本研究方案经广东省人民医院中央伦理委员会批准。

1.2 研究方法

所有实验室检查均在入院后24 h 内进行，用电化学发光免疫分析法（德国罗氏诊断学）测定NT-proBNP 浓度。入院后行超声心动图检查，采用Simpson 法计算左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。所有PCI 治疗程序均按照术者的决定进行。所有患者都接受了药物洗脱支架。所有介入策略均由心脏小组自行决定。从2015 年11 月7 日至2016 年12 月30 日，通过门诊随访或电话访谈进行随访评估。

1.3 观察预后

主要终点事件是3 年的全因死亡，随访期间评估所有临床并发症的定义与原试验相同［12］。临床事件委员会独立评估所有临床结果。

1.4 统计学分析

统计分析采用SAS9.4 版统计软件（SAS 研究所，Cary，NC，美国）。连续变量表示为（），使用方差检验进行组间对比。分类变量表示为绝对频率和相对频率［n（%）］，采用χ2检验进行比较。采用多因素回归分析评价NT-proBNP 对不同临床结果的预测价值。应用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估NT-proBNP对3 年全因死亡的预测价值。使用Youden 指数来确定NT-proBNP 预测3 年全因死亡的最佳阈值，采用Kaplan-Meier生存分析比较不同组别生存时间的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同NT-proBNP 浓度组患者的基线资料比较

不同NT-proBNP 四分位值分组患者的基线资料比较，详见表1 和表2。与NT-proBNP 浓度较低的患者相比，高浓度NT-proBNP 组患者的年龄稍大，女性居多。在NT-proBNP 浓度更高的患者中，临床危险因素较多；例如，他们更多是NSTEMI、慢性肾脏疾病、糖尿病和脑卒中患者。值得注意的是，随着NT-proBNP 浓度的增加，慢性心力衰竭的发生率显著增加，LVEF 降低。

表1 不同NT-proBNP 浓度组患者的计数基线资料比较 ［n（%）］

表2 不同NT-proBNP 浓度组患者的计量基线资料比较［］

表2 不同NT-proBNP 浓度组患者的计量基线资料比较［］

2.2 不同NT-proBNP 浓度组患者长期预后比较

所有1 022 例患者均完成3 年跟踪随访，共有121 例死亡记录（11.8%）。不同NT-proBNP 浓度组患者中，Q4 组患者3 年全因死亡率（31%）和大出血发生率最高（12.9%），差异有统计学意义（P＜0.001），详见表3。

表3 不同NT-proBNP 浓度组患者的计数长期预后比较 ［n（%）］

2.3 单因素和多因素Cox 回归分析结果

单因素和多因素分析结果都表明，NT-proBNP浓度的增加与3年全因死亡的风险升高密切相关（单因素分析：OR=1.14，95%CI：1.11～1.17，P＜0.001；多因素分析：调整OR=1.08，95%CI：1.04～1.12，P＜0.001），详见表4。

2.4 受试者工作特征曲线分析结果

ROC 结果显示，基线NT-proBNP 浓度对于3 年全因死亡率具有较好的预测价值（图1），ROC 曲线下面积为0.797（95%CI：0.749～0.844），预测3 年全因死亡NT-proBNP 的最佳阈值为1 305 pg/mL，敏感度为69.9%，特异度为79.8%。

2.5 基线NT-proBNP浓度长期全因死亡的Kaplan-Meier 生存分析结果

按基线NT-proBNP 四分位值分组进行长期全因死亡比较，Q4组较其他各组有明显升高，Kaplan-Meier 生存分析可见3 年随访事件存在统计学差异（P＜0.0001）（图2）。

3 讨论

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）都具有急性发病的特点，而急性发病大多都与内膜损伤或斑块破裂有直接的关系，是一种不稳定的冠状动脉疾病，其危险度分层一直依赖于心电图变化、肌钙蛋白等心肌损伤生化标志物，而神经体液因素很少有人重视。

表3 单因素和多因素Cox 回归分析结果

图1 基线NT-proBNP 浓度对于患者3 年全因死亡率预测的ROC 图

图2 基线NT-proBNP 浓度长期全因死亡的Kaplan-Meier 生存分析图

既往研究表明，NT-proBNP浓度与心脏功能密切相关，可用于检测左心室收缩和舒张功能障碍［13-14］。在本研究中，NT-proBNP 浓度大于1 287 pg/mL 的患者表现为左心室收缩功能障碍（LVEF为49.85%±14.66%）。然而，即使在NT-proBNP 浓度最高组的人群，其LVEF平均值也接近正常水平值，我们推测这组人群存在舒张功能障碍；既往研究已经发现，存在舒张功能障碍的患者NT-proBNP 浓度亦会升高，且与舒张功能障碍严重程度密切相关［15］。既往研究发现，当心脏出现舒张充盈异常的时候，往往会释放心脏神经激素，包括脑钠肽［16］。

另外，以往的研究报道，心肌缺血可引起室壁应激、心肌张力的短暂和永久性增加，进而导致脑钠肽神经激素从心室心肌内释放［17-18］。Khan 等［19］也认为，在ACS患者发病早期，NT-proBNP已经分泌增加，局部的心肌缺血、坏死与机械张力的共同作用下刺激了NT-proBNP的合成与释放。NT-proBNP主要从心室心肌中分泌，进入小静脉回流至室间隔静脉，通过冠状窦进入血循环。NT-proBNP 参与了神经体液系统的调节，这是机体自身的一种保护机制，有利于减轻心肌缺血损伤。有研究发现，脑钠肽浓度升高的幅度与心肌缺血的严重程度成正比［20］。Tang 等［21］研究亦发现，冠状动脉血管病变程度越重，心室功能受损程度越重，血清NT-proBNP 浓度越高，NT-proBNP 浓度的增加与心功能损伤的程度成正比。而本研究人群为NSTE-ACS 合并MCAD 患者，这是一类高缺血风险的人群。MCAD容易导致更严重和更广泛的心肌缺血，从而导致更高浓度的NT-proBNP 释放，此类高危人群即使行PCI 治疗，但仍有较高的残余风险，预后欠佳。目前的研究结果表明，在NSTE-ACS 合并MCAD 的患者中，NT-proBNP 浓度升高与远期不良预后密切相关，NT-proBNP 浓度超过1 287 pg/mL的患者在3 年随访期间全因死亡和大出血发生率最高。

综上所述，在接受了急诊PCI 治疗的NSTEACS 合并MCAD 患者中，入院时高基线NT-proBNP 浓度患者3 年全因死亡率更高，而NT-proBNP＞1 305 pg/mL 可作为预测此类患者3 年全因死亡率的最佳阈值。

当然，本研究还存在一定的局限性。首先，这是一个回顾性研究设计，我们不能调整所有潜在的混杂因素；第二，由于没有动态监测住院期间NT-proBNP 的浓度，我们无法确定NT-proBNP 浓度变化与预后的关系。第三，我们的研究人群只有住院期间血运重建的资料，缺乏择期是否行完全血运重建，需要进行更详细的研究。