流感病毒感染与川崎病发病及冠状动脉病变的关系△

王亚洲，李小明，张笃飞

［海南省妇女儿童医学中心（海南省儿童医院）心血管内科，海口570000］

川崎病（kawasaki disease，KD）是小儿常见疾病之一，主要以全身血管炎性病变为表现，是一种急性发热出疹性疾病。患儿主要临床表现为发热、皮疹、口唇干裂、颈部淋巴结肿大以及黏膜充血等症状。虽然对KD 的研究越来越多，但KD 的具体病因尚未完全明确。冠状动脉损伤是KD 的严重并发症，患儿可能出现冠状动脉狭窄、冠状动脉扩张等病理改变，严重者甚至出现心肌梗死、猝死等，威胁患儿生命安全［1］。目前大部分研究显示，KD 发病的年龄、季节性、流行区域等符合感染性疾病特征，因此认为KD 的发病可能与流感有一定关系［2］。近年来研究还发现，病毒感染与冠状动脉病变也有一定关系，因此认为KD、流感以及冠状动脉病变三者间存在一定联系。本文对海南省妇女儿童医学中心2018 年2 月至2019 年9 月期间收治的KD 患儿及非KD 患儿进行研究，探讨KD患儿及非KD 患儿流感病毒感染情况，观察两组患儿冠状动脉病变情况，进一步分析流感病毒感染与KD 发病及冠状动脉病变的关系，为临床治疗KD 患儿提供理论依据，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入2018 年2 月至2019 年9 月海南省妇女儿童医学中心收治的58 例川崎病患儿作为研究组，其中包括典型川崎病患儿56 例，非典型川崎病患儿2 例。另同期纳入本院收治的58 例发热性疾病患儿作为对照组。研究组中男性患儿31例，女性患儿27 例，年龄为（5.4±1.2）岁。对照组中男性患儿34 例，女性患儿24 例，年龄（5.6±1.4）岁。两组患儿上述资料（性别、年龄）比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：研究组患儿经检查和诊断符合川崎病诊断标准；对照组患儿均为有发热症状，但非川崎病的患儿；患儿家属均同意进行本次研究并签字。排除标准：有猩红热、感染性单核细胞增多症、脓毒血症等典型心血管并发症的患儿。

1.2 诊断标准

川崎病诊断标准包括典型川崎病和非典型川崎病诊断标准［3］。典型川崎病诊断标准：（1）发热持续5 d 以上；（2）不定形皮疹；（3）双侧眼球结膜充血；（4）口腔表现为“杨梅舌”、口唇潮红、咽部黏膜弥漫性充血；（5）急性期有非化脓性颈部淋巴结肿大；（6）四肢末端变化（急性期表现为手足硬性水肿，掌跖和指趾端出现红斑；恢复期表现为甲床皮肤移行处有膜状脱皮）。上述症状符合其中5 项即可确诊为典型川崎病。非典型川崎病诊断标准：（1）符合典型川崎病诊断标准中的三项，并在超声心动图或血管造影中证实有冠状动脉瘤者；（2）符合典型川崎病诊断标准中的四项，但超声心动图显示冠状动脉壁灰度增强，除外其他感染性疾病（如溶血性链球菌感染、葡萄球菌感染、病毒性感染等）。

1.3 超声心动图检测方法

首次超声心动图检查时间为患儿病程的（5.2±0.9）d。出院前均复查超声心动图，复查超声心动图检查时间为患儿病程的（12.3±0.7）d。采用Philips EPIQ7 型彩色多普勒超声诊断仪对所有患儿进行超声心动图检查，S5-1 探头，频率1～5 MHz。患儿取仰卧位或左侧卧位，对患儿心脏各切面进行常规探查，再选择胸骨旁大血管短轴、胸骨左缘左心室长轴切面、心尖五腔以及剑突下四腔心切面，观察各冠状动脉主干及分支管径情况。

1.4 流感病毒检测方法

应用美国赛沛（Cepheid）公司生产的Xpert Xpress Flu/RSV 核酸检测试剂盒及配套的Gene Xpert Dx 仪器对患儿进行筛查诊断。使用Copan 病毒转运培养基（UTM）采集临床患儿鼻咽拭子，冷藏保存并在1 h 内送达实验室进行检测。取300 μL病毒转运培养基保存液加入Xpert Xpress Flu/RSV检测试剂盒，再将试剂盒放入Gene Xpert Dx 仪器系统开始运行，该系统同时对甲型或乙型流感病毒及呼吸道合胞病毒全自动进行核酸提取、扩增、检测，并自动报告检测结果。对检测甲型流感病毒为阳性的样品，进一步做甲型流感病毒分型鉴定（江苏硕世生物科技有限公司）。反应在ABI 7500 型荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪上进行，试剂配制、反应条件及结果判读均参考试剂盒说明书［4］。

1.5 观察指标

观察两组患儿流感病毒感染情况及冠状动脉病变情况，进一步分析流感病毒感染与KD 发病及冠状动脉病变的关系。冠状动脉病变严重程度分级［5］，正常：超声心动图检查结果显示无扩张；轻度：超声心动图检查结果显示扩张明显而局限，内径小于4 mm；中度：超声心动图检查结果显示单发、多发或广泛性扩张，内径在4～7 mm；重度：超声心动图检查结果显示内径在8 mm 以上，累及一支以上冠状动脉。

1.6 统计学分析

采用SPSS 18.0 统计软件对数据进行分析。计量资料用（）表示，采用t检验。计数资料用［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿流感病毒感染情况对比

研究组患儿流感病毒感染发生率为13.79%，对照组患儿流感病毒感染发生率为10.34%，两组患儿流感病毒感染发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组患儿中主要合并甲型H1N1 流感病毒感染，发生率明显高于其他类型流感病毒感染，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患儿冠状动脉病变情况对比

研究组感染流感患儿冠状动脉病变发生率为75.00%，未感染流感患儿冠状动脉病变发生率为18.00%；对照组感染流感及未感染流感患儿冠状动脉病变发生率均为0%；研究组感染流感患儿冠状动脉病变发生率明显高于其他组患儿，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患儿流感病毒感染情况比较 ［n=58，n（%）］

表2 两组患儿冠状动脉病变情况对比 ［n=58，n（%）］

3 讨论

KD 是临床儿科常见的疾病之一，是一种原因不明的急性多系统性血管炎综合征，于日本首次报道发现，主要以亚裔儿童为主。KD 多发生于3 个月至5 岁年龄段的儿童，发病季节主要以春夏季为主，秋冬季较为少见。目前研究报道显示，春夏季发病率较高可能与川崎病常以呼吸道病毒传播感染有一定关系［6］。因此，流感病毒感染是否与川崎病的发病有关，成为专家学者关注的重点。

闵锋等［7］对本地医院川崎病患儿进行统计发现，川崎病患儿多见于春夏季节，发病人数占全年人数的80%以上。而秋冬季仅不到20%，因此可见川崎病的发病率与季节有一定关系。随后赵春娜等［8］对比了川崎病流行病学和流行性感冒的流行病学资料，发现春夏季两者发病率均较高，而川崎病的传播与呼吸道病毒感染有一定关系，因此认为流感病毒感染可能是引起川崎病的一个重要原因。但Hoyos-Bachiloglu 等［9］在研究中分析了川崎病患儿的流感病毒感染情况，结果显示，相对于其他就诊患儿，川崎病患儿流感病毒感染率并未见明显升高，认为流感病毒并不会导致川崎病的发生。在本研究中，对川崎病及非川崎病发热患儿进行研究，结果显示，川崎病患儿合并流感病毒感染的发生率为13.79%，而非川崎病发热患儿合并流感病毒感染的发生率为10.34%。两组患儿合并流感病毒感染发生率比较，差异并无统计学意义（P＞0.05），并不能证实流感能引起川崎病的发生，因此早期预防及治疗流感是否能降低川崎病的发生率尚需进一步研究证实。但在研究中还发现，研究组患儿合并甲型H1N1 流感病毒的发生率高达12.07%，相对于其他类型流感病毒发生率明显较高，而对照组中合并流感病毒的类型分布较均匀，并未有某种类型显著升高的现象，可见流感合并川崎病的患儿中以甲型H1N1 类型最为常见。冠状动脉病变是川崎病患儿最严重的并发症之一，但造成川崎病患儿冠状动脉病变的原因尚未完全明确。部分学者认为病毒感染可能是造成川崎病患儿冠状动脉病变的主要原因之一。Kim 等［10］研究显示，合并病毒感染的川崎病患儿冠状动脉病变发生率明显高于未合并病毒感染的川崎病患儿。本研究中将研究组和对照组又分为合并感染和未合并感染患儿，对4 组患儿进行研究发现，研究组合并流感病毒感染的患儿冠状动脉病变发生率为75.00%，未合并流感病毒感染的患儿冠状动脉病变发生率仅为18.00%；对照组中合并与未合并流感病毒感染的患儿冠状动脉病变发生率均为0%，可见研究组合并流感病毒感染的患儿冠状动脉病变发病率明显高于其他组患儿，结果表明，合并流感病毒感染的患儿更容易发生冠状动脉病变。这可能是由于流感病毒感染后，川崎病患儿机体高度活化的免疫系统及免疫损伤性血管炎，引起了川崎病致血管内皮损伤和功能障碍，最终引起冠状动脉损伤。

综上所述，流感合并川崎病的患儿中以甲型流感居多，尤其是合并H1N1 型流感发病率较高，甲型流感病毒感染可能增加川崎病患者冠状动脉病变的发病率。