维生素D 缺乏与冠心病患者罹患急性冠状动脉综合征风险的关系△

吴佳纬，李国庆，马礼坤

（中国科学技术大学附属第一医院心血管内科，合肥 230000）

维生素D 是一种类固醇激素，是骨骼和钙稳态的重要调节因子。在过去的10 年里，一系列的研究已证实其在骨骼外系统亦发挥作用，尤其是在心血管系统中［1-4］。基础研究发现，维生素D 的受体及酶调节机制在心脏组织中存在表达。此外，维生素D 的活性代谢产物1，25-二羟维生素D［1，25（OH）2D］或骨化三醇对内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞以及心肌细胞发挥作用［5］。现有的临床证据发现，低浓度的25 羟维生素D［25（OH）D］与包括原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、缺血性心肌病、心力衰竭以及卒中在内的心血管疾病风险存在相关性［6-11］。然而，维生素D 的补充替代治疗对心血管疾病的获益迄今为止仍未在随机对照研究和孟德尔随机化研究中得到证实。因此，维生素缺乏状态与心血管疾病之间的关联意义仍有待确定。本研究拟通过检测冠心病患者的血清25（OH）D浓度，分析比较急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和稳定型冠心病（stable coronary artery disease，SCAD）患者的25（OH）D 浓度及临床特点差异，进一步探讨血清维生素D 缺乏与ACS 发生风险的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年4 月至2019 年6 月就诊于中国科学技术大学附属第一医院心内科并行冠状动脉造影确诊冠心病的213 例患者的临床资料，包括SCAD 患者81 例，ACS 患者132 例，后者包括不稳定型心绞痛，急性ST 段抬高型心肌梗死和非ST 段抬高型心肌梗死。排除标准：已知的肝脏、甲状腺及甲状旁腺功能疾病患者；正在接受肾脏替代治疗的慢性肾功能衰竭患者；恶性肿瘤患者；正在接受维生素D 补充替代治疗的患者。

1.2 资料收集

详细收集患者基线资料，包括一般资料（年龄、性别、体质量指数），合并症（高血压、糖尿病、糖耐量异常、脑血管疾病、心肌梗死史、冠状动脉支架植入术史、慢性肾功能不全、吸烟及饮酒史），实验室检查结果（血红蛋白、血小板总数、肌酐、血尿酸、空腹血糖、血脂、25（OH）D 等），左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），冠状动脉影像学资料（冠状动脉钙化半定量积分、病变数量以及病变程度Gensini 评分）。

1.3 诊断标准

SCAD 的诊断标准参照2018 中国稳定性冠心病诊断和治疗指南［12］。ACS的诊断标准参照2011美国心脏病学会/美国心脏协会不稳定型心绞痛或非ST 段抬高型心肌梗死指南［13］和中国急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［14］。采用电化学发光法测定血清25（OH）D浓度，以血清25（OH）D ＜20 ng/mL 定义为维生素D 缺乏。

1.4 冠状动脉造影及结果评估

由具有心血管介入资质的心内科医师对患者进行冠状动脉造影检查。采用Seldinger 法穿刺外周动脉,置入鞘管，送入造影导管，通过不同体位投射完成左、右冠状动脉造影。在两个垂直体位中，如果一支或以上冠状动脉主要分支平均狭窄程度≥50%狭窄被认为具有冠心病诊断意义。

使用钙化半定量积分评估冠状动脉钙化程度［15］：（1）无钙化，在任何角度无可视钙化；（2）轻度钙化，只有在心脏搏动时看到较淡、较模糊的阴影，心脏不搏动时看不到阴影的存在；（3）中度钙化，在心脏搏动时看到较清楚、较容易看到的阴影，心脏不搏动时，完全看不到阴影的存在。（4）重度钙化，在心脏搏动和不搏动时均可看到阴影。

使用Gensini 评分评估冠状动脉病变程度［16］：冠状动脉狭窄程度≤25%记为1 分；26%～50%记为2 分；51%～75%记为4 分；76%～90%记为8 分；91%～99%记为16 分；100%记为32 分；各病变权重系数如下：左主干5 分；左前降支或回旋支近端2.5 分；前降支中段1.5 分；前降支远端1 分；左回旋支中、远端1 分；右冠状动脉1 分；小分支0.5 分；各血管狭窄程度积分乘以各病变权重系数所得总分即为Gensini 分值。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析数据。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布时，采用［M（Q1～Q3）］表示，并采用秩和检验完成组间比较。计数资料用［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验，理论频数过小者采用Fisher精确概率作为P值。采用t检验比较组间计量资料。所有统计检验均采用双侧检验。维生素D 与其他指标之间的相关性采用Spearman 相关性分析。应用多因素Logistic 回归分析来明确维生素D 与ACS 发生风险是否独立相关。以P＜0.05 为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别比例、体质量指数比较，差异无统计学差异（均P＞0.05）；与SCAD 组患者相比，ACS 组患者中经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗史的患者更多，血小板总数、血小板压积、空腹血糖、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇浓度均高于SCAD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。ACS 组患者冠状动脉病变数和Gensini 评分均高于SCAD 组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组冠状动脉钙化半定量积分比较，差异无统计学意义（P=0.934），见表2。在ACS 组患者中，有45.9%患者合并维生素D 缺乏，而SCAD 组仅为20%，提示ACS 患者中维生素D 缺乏更为普遍。

表1 ACS 组与SCAD 组患者基线资料比较 ［，n（%）,M（Q1～Q3）］

表1 ACS 组与SCAD 组患者基线资料比较 ［，n（%）,M（Q1～Q3）］

表2 两组患者25（OH）D 浓度、Gensini 评分、钙化积分及病变血管数量比较 ［M（Q1～Q3）］

2.2 Spearman 相关分析结果

对于ACS患者，Spearman相关分析发现25（OH）D 浓度和患者空腹血糖有相关性（图1），与血小板总数、血小板压积、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、冠状动脉Gensini 评分、钙化半定量积分及冠状动脉病变数量并无相关性；对于SCAD 患者，Spearman 相关分析发现25（OH）D 浓度与冠状动脉钙化半定量积分存在相关性，而与空腹血糖之间并不存在相关性，详见表3。

表3 维生素D 与各变量的Spearman 相关分析结果

图1 25（OH）D浓度和ACS患者空腹血糖的相关性散点图

2.3 多因素Logistic 回归分析结果

多因素Logistic 回归分析结果显示：维生素D与ACS 的发生风险独立相关，维生素D＜20 ng/mL的冠心病患者与维生素D＞20 ng/mL 的冠心病患者相比，更容易发生ACS（OR=3.39，95%CI：1.78～6.45，P=0.000）。

3 讨论

维生素D 是一种脂溶性激素，主要通过紫外线照射合成。早在20 世纪80 年代，Rober Scragg首次提出假说：冬季心血管事件发生率高可能与冬天阳光辐射效率减低导致25（OH）D 的浓度减少相关［17］。尽管有关维生素D 在心血管系统中的生理作用目前仍未得到完全阐明，但越来越多的证据表明低浓度的25（OH）D 与心血管疾病风险存在相关性。

维生素D 对于心血管疾病的影响可能通过多种机制完成，主要包括抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统、保护新生血管和调节体内炎症反应等。维生素D 不足时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的表达增强，促进氧化应激进程［18］。同时，包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等在内的促炎因子上调，而抗炎因子白细胞介素-10 表达下调，最终促进炎症反应［19］。此外，维生素D 可抑制基质金属蛋白酶的表达［20］，后者的过度表达可继发细胞外基质的局部结构破裂，导致斑块不稳定甚至破裂［21-22］。

近年来，一系列的队列研究显示，维生素D 缺乏与心血管事件如急性心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、支架内再狭窄［23］等以及心血管病死率之间存在相关性。Framingham 子代心脏研究［24］纳入1 739名健康人群，平均随访5.4年后发现，与血清25（OH）D浓度≥15 ng/mL的人群相比，25（OH）D 浓度＜15 ng/mL 的人群心血管事件发病率增加62%。另一项样本量接近的队列研究（MONICA/KORA）［25］通过对入选健康人群长达11 年的随访发现，高维生素D 浓度与冠心病风险下降存在相关性，尤其是女性人群。Kestenbaum 等［26］发现，25（OH）D 每下降10 ng/mL，心肌梗死患病风险增加25%。除此之外，多项Meta 分析同样证实了维生素D 与心血管疾病间的相关性［27-28］。一项纳入73 个队列研究和22 个随机对照研究，总样本量达880 128 的Meta分析显示，维生素D 缺乏增加35%的心血管疾病患病率，补充维生素D 可显著降低人群全因病死率［28］。

然而，也有一些研究并未发现维生素D 与冠心病患病病死率间的关联。Pilz 等［29］发现，低维生素D 浓度与冠心病患病率无显著相关。多因素校正结果显示，1，25（OH）D 不是致死性心肌梗死的独立危险因素。一项基于芬兰健康调查数据的研究，对健康人群进行长达27 年的随访，在校正了季节及传统心血管危险因素后，发现维生素D和冠心病病死率之间并无显著相关性［30］。

本研究通过回顾性分析ACS 和SCAD 患者基线资料，分析比较两组25（OH）D 浓度，结果显示，与SCAD 组相比，ACS 组维生素D 缺乏比例更高；多因素Logistic 回归分析显示，维生素D 与冠心病患者ACS 的发生风险独立相关。这与胡文兰等［31］研究结果类似，但后者ACS 组平均25（OH）D 浓度仅为11.69 ng/mL，维生素D 缺乏比例高达83.5%。分析原因可能与研究入选人群差异有关，后者合并高血压、糖尿病等比例更高，而维生素D 缺乏与高血压、糖尿病等存在相关性［32］。但值得一提的是，Safaie 等［33］研究中ACS 组患者合并维生素D 缺乏比例为47.4%，其入选ACS 对象均为心肌梗死患者，结果表明，维生素D 缺乏是ST 段抬高型心肌梗死的独立危险因素。

本研究发现，25（OH）D 浓度与SCAD 患者冠状动脉钙化程度存在相关性。但这与Joergensen 等［34］研究结果存在差异，后者发现严重维生素D 缺乏是高风险2 型糖尿病患者冠状动脉钙化的独立危险因素。基础研究结果显示，维生素D 的不足可能促进动脉钙化的发展，其可能的机制如下：维生素D不足时，巨噬细胞吞噬胆固醇增多，泡沫细胞形成增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，钙离子在平滑肌系统中的累积增加，最终导致冠状动脉钙化加重［35-36］。考虑到研究人群和样本量差异等因素，有关维生素D 与冠状动脉钙化病变之间的相关性目前仍需进一步的研究证实。

Verdoia 等［37］研究发现，维生素D 缺乏与严重冠状动脉病变（左主干或三支病变）存在相关性。然而本研究尚未发现维生素D 与冠状动脉病变复杂程度相关。这可能与样本量及研究对象差异相关，后者的研究样本量较大，但其纳入人群为非ACS 患者。

综上所述，与SCAD 患者相比，ACS 患者更多合并维生素D 缺乏，且维生素D 缺乏是冠心病患者罹患ACS 的独立危险因素。但本研究作为单中心回顾性研究，存在一定的不足：（1）研究纳入样本量较小；（2）未充分排除可能影响维生素D 浓度的因素，例如户外活动量、地区阳光照射情况等；（3）未纳入更多可能的心血管标记物和辅助检查手段，如炎症因子，血管内超声等。未来还需要更大样本量的的多中心队列研究来证实。