胰岛素强化治疗适用于糖尿病各个阶段——访北京协和医院内分泌科赵维钢教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

由中国老年学和老年医学学会、中日友好医院、中日友好医院内分泌代谢中心联合主办的“2020内分泌代谢性疾病临床与实践暨第六届中日论坛”，10月24～25日在北京举行。本届论坛内容涵盖糖尿病、甲状腺疾病等的研究新进展、前沿热点和临床诊疗中的疑难问题，来自国内外相关领域的知名专家学者以专题讲座和疑难病例分享等形式，通过“线上+线下”的方式进行了学术交流。

北京协和医院内分泌科赵维钢教授在题为《“强化之‘意’，降糖之‘艺’—再论胰岛素强化治疗的意义与策略》的主题报告中指出，胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，在2型糖尿病（T2DM）治疗的不同阶段均发挥着重要作用，给予胰岛素强化治疗可逆转或延缓T2DM病程进展，适用于T2DM病程的各个阶段。

逆转延缓糖尿病病程

赵维钢教授首先介绍说，T2DM是一种进展性疾病，高糖毒性对胰岛β细胞功能和血糖都会产生负面影响，随着病程的进展患者血糖水平不断升高，胰岛β细胞功能不断衰竭。2020年11月14日是第14个联合国糖尿病日，国家卫健委在“健康中国行动—慢病防治糖尿病主题研讨会暨糖尿病防治主题宣传活动”上发布的数据显示，我国是糖尿病患病率增长最快的国家之一，糖尿病发病率已高达11.6%，中国糖尿病患者约占全球四分之一，目前糖尿病患者超过9700万，糖尿病前期人群约1.5亿。

赵维钢教授做学术报告

近年来的多项大型研究和流行病学调查数据显示，我国糖尿病发病率仍处于不断攀升态势。由本届论坛主席、中日友好医院杨文英教授开展的《2009～2012年我国2型糖尿病患者药物治疗与血糖控制状况调查》数据显示，2007～2008年间中国大、中城市和乡镇人群20岁以上糖尿病发病率达到9.7%。2013年，中国工程院院士、上海瑞金医院宁光教授团队参与完成的《2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告》显示，2010年中国18岁及以上成人糖尿病发病率为11.6%，该调查也是我国非传染性疾病监测过程中首次应用国际最新临床诊断标准，在全国范围内完成口服葡萄糖耐量试验结合糖化血红蛋白明确2型糖尿病诊断的调查。《健康中国行动（2019-2030）》糖尿病防治行动明确提出，到2022年和2030年，我国糖尿病患者规范管理率分别达到60%及以上和70%及以上，治疗率和控制率要持续提高。

赵维钢教授指出，胰岛素强化治疗适用于T2DM病程的各个阶段，包括TFG、IGT 升高的糖尿病前期的短病程治疗，以及糖尿病进展期当β细胞功能不断衰竭，体内胰岛素水平不断下降时的治疗和出现胰岛素抵抗后的长病程治疗。对于新诊断的T2DM 进行短期胰岛素强化治疗，有利于改善患者胰岛β细胞功能，减少胰岛素抵抗。一项新诊断的T2DM 胰岛素泵强化治疗研究共纳入10例患者，患者病程短于12个月，胰岛素强化治疗2周，治疗前后行葡萄糖耐量试验（IVGTT）和高胰岛素——正葡萄糖钳夹试验，该研究以血糖缓解并在1年内不服用降糖药物也可维持目标血糖为目标，结果显示胰岛素强化治疗组获得了阳性结果。新诊断T2DM 短期胰岛素强化治疗效果得到多项研究的广泛证实，如一项纳入138例早期T2DM 患者的胰岛素强化治疗研究，胰岛素强化治疗后患者血糖正常比例达到91.3%，1年血糖正常比例为47.1%。

赵维钢教授介绍，对于进展中的T2DM 给予短期胰岛素强化治疗，有利于改善患者血糖和胰岛β细胞功能。一项纳入36例T2DM的试验研究，入组患者平均病程6.8年，糖化血红蛋白10.8%，接受9～13 天胰岛素泵强化治疗。试验前50%患者使用口服抗糖尿病药物(OADs)联合治疗，22.2%使用基础胰岛素联合OADs，27.8%使用预混胰岛素。结果显示治疗后患者FPG、2小时PPG 均下降，空腹C肽升高。另外，在不同病程非进展糖尿病中，T2DM 短期胰岛素强化治疗后均有部分患者缓解。一项纳入91例T2DM 的试验研究，患者平均病程7.2年，经过平均53.6 天的胰岛素泵强化治疗，34.4%的患者得到平均13.6个月的缓解。

赵维钢教授介绍，长病程T2DM 给予短期胰岛素强化治疗有利于减少胰高糖素，增加GLP-1。一项研究入组26例T2DM，年龄（63.5±6.5）年，病程（13.4±5.8）年，糖化血红蛋白（8.6±0.9）%，入组患者83%合并高血压，76%合并高血脂，患者既往使用多种降糖药物治疗，其中使用胰岛素占30.7%，磺脲类为57.7%，α-糖苷酶抑制剂为57.7%，二甲双胍为34.6%，TZD 为26.9%。患者在接受胰岛素强化治疗10～14天后，标准餐前和标准餐后60分钟胰高糖素下降，标准餐前和标准餐后30分钟，标准餐后60分钟GLP-1 增加。该研究还发现长病程T2DM 短期胰岛素强化治疗后HOMA-β 增加，HOMAIR 减少，表明有助改善胰岛β细胞功能并减少胰岛素抵抗趋势。

赵维钢教授介绍，对于长病程已使用胰岛素治疗的T2DM，当血糖控制不佳时转换为胰岛素强化治疗可有助更好地控制血糖。一项入组37例长病程T2DM 研究，患者病程达到（18±8）年，糖化血红蛋白（9±1.2）%，接受其他胰岛素治疗方案血糖控制不佳，改为基础-餐时胰岛素强化治疗6个月。结果显示3个月和6个月患者糖化血红蛋白下降1%，糖化血红蛋白小于7%或7%～8%间的比例有所增加。糖尿病常见并发症包括视网膜病变进展、增生性视网膜病变、糖尿病肾病、尿蛋白、临床神经病变、大血管并发症、糖尿病相关死亡等。Kumamoto 研究显示，长病程已接受胰岛素治疗的T2DM，长期胰岛素强化治疗可降低并发症风险，研究人员将110例已接受胰岛素治疗的T2DM分为胰岛素常规治疗组和胰岛素强化治疗组并均进行长期治疗，随访10年后与胰岛素常规治疗组相比，胰岛素强化治疗组并发症风险下降。

后续治疗因人而异

赵维钢教授认为，胰岛素强化治疗需探索治疗的优化策略，首先要优选患者，早期胰岛素强化治疗在选择患者时要考虑年龄、血糖水平、BMI、患者意愿等因素，后续胰岛素强化治疗中要根据患病情制定合理的的方案，目的是优化血糖控制，避免出现低血糖。

赵维钢教授介绍，影响早期T2DM 短期胰岛素强化治疗血糖缓解的主要因素有：患者确诊时的年龄、治疗前BMI、治疗前后FPG、治疗前后糖化血红蛋白、治疗后PPG、血糖达标时间等；肥胖患者较非肥胖患者在强化治疗时胰岛素分泌改善更为明显；患者积极的态度和良好的依从性有利于保持血糖缓解，因此早期胰岛素强化治疗选择合适的患者，有利于改善早期强化治疗的血糖缓解效果并提高血糖缓解控制率。

在后续治疗方面对于新诊断的T2DM 给予短期胰岛素强化治疗，后续随访如果达到血糖缓解，则进行生活方式干预和定期随访监测血糖；如果未能成功诱导血糖缓解，可再延长胰岛素强化治疗时间4～12周，再次强化治疗后如果血糖缓解，则可行生活方式干预并定期随访监测血糖；如果没有实现血糖缓解则可选用以二甲双胍为基础的OADs，以及OADs 联合基础或预混胰岛素治疗。

对于具有一定病程已诊断的T2DM，进展中和长病程T2DM 给予短期胰岛素强化治疗后的后续随访治疗方案是：对于部分年轻、无严重并发症、胰岛β细胞功能尚好者，继续维持原OADs 治疗方案。对于部分年轻、BMI 高、强化治疗期间餐时胰岛素用量较低，具有一定胰岛β细胞功能者，启用基础胰岛素联合OADs 治疗；对于肥胖患者，GLP-1RA 联合治疗；对于病程较长、血糖水平较高、胰岛功能较差者，给予每天2次以上胰岛素治疗。

赵维钢教授介绍，加拿大学者Retnakaran R 提出了一种新的糖尿病治疗思路，即“T2DM 早期给予短期强化治疗改善胰岛β细胞功能，然后通过维持治疗保持这种有益的效果。”这一治疗思路的核心是首先改善T2DM 蜜月期可逆的胰岛β细胞功能障碍，然后建立后续的维持治疗以保持这种有益的效果，目的是长期保持胰岛β细胞功能。间歇性胰岛素强化治疗是一种安全的治疗模式，低血糖风险低，无严重低血糖发生，对患者体重、生活质量等无明显影响，可安全地用于早期T2DM 治疗，在维持治疗阶段给予间歇性胰岛素强化治疗以，有利于维持胰岛β细胞功能和长期血糖控制。

赵维钢教授介绍，2004～2010年的一项队列研究纳入72 310例60岁以上老年T2DM，旨在评估不同年龄，10年不同病程的低血糖风险。结果发现，T2DM病程越长低血糖发生率越高。因此，对于长病程T2DM 需要优化血糖控制策略，改进长期胰岛素替代治疗效果，避免发生低血糖。2019年中国人群研究显示，诺和锐强化治疗显著改善T2DM 空腹血糖，诺和锐强化治疗显著改善早期T2DM 胰岛β细胞功能。赵维钢教授总结道，短病程T2DM 短期胰岛素强化治疗可改善胰岛素抵抗，改善胰岛α 细胞、胰岛β细胞功能，诱导血糖缓解。进展中T2DM 短期胰岛素强化治疗有助改善胰岛β细胞功能，诱导部分患者血糖缓解。长病程T2DM 短期胰岛素强化治疗，有助改善胰岛α 细胞功能，更好地控制血糖和减少并发症。早期胰岛素强化治疗要选择合适的患者以提高血糖控制率，胰岛素强化治疗之后续治疗方案选择要拓展新思路，改进长病程患者长期替代治疗效果，优化血糖控制和避免低血糖。

五分类法指导精准治疗

论坛主席、中日友好医院杨文英教授说，中国当前慢性非传染性疾病急速上升的现状令人担忧，随着诊断技术发展和诊断水平提高，许多内分泌疾病在临床上已不是罕见病，如此严峻的疾病形势对内分泌科医生提出的要求越来越高。“中日论坛”始于2015年，“中日论坛”创立的初衷是为了满足广大基层医生和全科医生，在内分泌和糖尿病领域希望得到更多的临床和实践技能的需求。“中日论坛”已举办6届，每一次论坛都基于临床实践和解决临床医生需求，深受广大医生的欢迎和好评。糖尿病研究近年来发展迅速，新理念新方法新技术不断涌现，本届论坛特别邀请了中南大学湘雅二医院周智广教授介绍了糖尿病分型研究的最新进展，重点解析了五分类法的临床意义和拓展应用情况，展望了未来糖尿病精准分型的发展方向。

周智广教授介绍，1965年、1980年、1985年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病分型标准均属于临床分型。1965年WHO 根据发病年龄对糖尿病进行了二分类，将糖尿病分为幼年发病型糖尿病和成年发病型糖尿病。1980年WHO 更新了糖尿病分型，将糖尿病分为胰岛素依赖型（IDDM，Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（NIDDM，Ⅱ型）两大类。1985年WHO 提出了糖尿病、葡萄糖耐量异常（IGT）和妊娠期糖尿病（GDM）的糖尿病三分类法，并将其中的糖尿病进一步细分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，Ⅰ型）、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，Ⅱ型）、营养不良性糖尿病（MRDM，Ⅲ型）、继发性及其他类型糖尿病。为实现更精准治疗1999年WHO 对糖尿病采取了病因分型，将糖尿病分为1型糖尿病、T2DM、GDM、其他特殊类型糖尿病四大类。2019年又更新提出了1型糖尿病、T2DM、混合型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、未分类糖尿病、妊娠期间高血糖的六分类法。

周智广教授介绍，2018年瑞典隆德大学Leif Groop 教授团队推出了糖尿病分型五分类法，该分类法基于发病年龄、BMI、糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗、GADA 等6 项临床指标进行聚类分析，创新性地将糖尿病患者分为临床表型迥异的5 大类，包括严重自身免疫型（SAID）、严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）和轻度年龄相关型（MARD）。研究人员评估了五分类法识别糖尿病并发症和制订个体化治疗方案的效能，结果发现五分类法糖尿病新分型各有显著特点，采用ADOPT临床研究数据进行验证证实，五分类法糖尿病分型具有可重复性。

周智广教授说，分类法有助于指导临床进行糖尿病并发症危险分层和精准治疗，1型糖尿病需早期启动胰岛素治疗，T2DM 视网膜病变风险高，亟需早期防范，3型糖尿病肾脏病变风险高，是关注的重点，4型及5型糖尿病通常预后更好。此外，五分类法有助于更好地指导糖尿病个体化治疗，Ahlqvist E 等人开展的一项队列研究显示，5种类型糖尿病患者的胰岛素依赖、二甲双胍使用率、其他口服降糖药使用率、治疗达标率存在显著不同。如依据传统分型的T2DM 一线治疗药物二甲双胍，其五分类法中的2型中使用率最高，1型和3型中使用率较低，而在3型患者中使用的预期获益最多。因此，传统糖尿病分型无法根据患者潜在病理特点有针对性地制定治疗方案，而五分类法无疑为实现糖尿病精准治疗提供了可能。在五分类法中1型和2型患者的胰岛功能减退显著，应及时进行胰岛素替代治疗，2型和4型患者BMI 通常明显更高，因此减轻体重至关重要，3型患者胰岛素抵抗明显较高且肾病风险最高，故治疗应重在改善胰岛素抵抗和保护肾脏，此外3型和5型的发病年龄较晚，临床应密切关注老年患者及其治疗的安全性。五分类法一经问世就得到了广泛认可，英国莱斯特大学Davies 教授在Nat Rev Endocrinol上撰文称赞其为糖尿病精细化分型的伟大尝试，为糖尿病并发症的危险分层和个体化治疗奠定了基石。

周智广教授同时指出，但五分类法也存在一定的局限性，如未纳入血压、血脂、炎症因子、遗传风险、种族等因素，可能不是最佳模型等，受糖尿病遗传背景复杂、环境因素可变、发病机制多元、临床表现多样、检测技术局限等多种因素的影响，当前糖尿病分型指导临床实践仍面临诸多挑战，糖尿病精准分型之路漫长而艰巨。