肝门部胆管癌姑息性治疗进展

2021-01-06贺金刚刘念洲

河南医学研究 2021年18期

贺金刚，刘念洲

(重庆市巴南区人民医院肝胆胰外科，重庆 401320)

肝门部胆管癌(hilarcholangiocarcinoma，HCCA)也称Klatskin瘤。主要是指发生在胆囊管开口以上的肝总管和左右肝管的黏膜上皮癌。在临床上，根治性切除术被认为是提高HCCA患者生存期的唯一途径。但是，由于HCCA解剖位置的特殊性、复杂性，早期临床症状缺乏特异性，大部分患者确诊时已经是中、晚期，可手术切除的比例为25%～35%[2]。随着病情的进展，梗阻性黄疸会进行性加深，最终死于胆道脓毒症、肝衰竭、恶病质和营养不良等[3]。随着各项技术的进步，对于晚期肝门胆管癌患者，为了延缓病情，减少并发症，延长生存时间，姑息性治疗方式越来越多，主要包括引流(经皮肝穿刺胆管引流术、胆道支架植入术)、局部减瘤术(射频消融术、光动力疗法、放疗、肝动脉化疗栓塞术)、全身治疗(化疗、靶向治疗和免疫治疗)等，但治疗效果仍不佳，因此探索更合理的姑息治疗方式显得尤为重要，现将各种姑息治疗方式做一简单总结。

1 外科引流

1.1 经皮肝穿刺胆管引流术1974年Molar和Stockm首次报道了采用经皮肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)来缓解梗阻性黄疸，现已成为一种常用的减黄手段，该方式可在计算机断层扫描(computed tomography，CT)或者超声引导下行胆管穿刺，操作相对简便，风险较低，能达到减轻黄疸的目的。但存在一定的不足，PTCD将胆汁外引流，改变了胆汁的生理通道，严重影响患者的消化功能和电解质水平，且术后长期携带引流管，护理不方便，有引流管滑脱、引流管堵塞、胆道感染等风险，生活质量较差。对于合并急性胆管炎的患者，很多学者推荐首先选择PTCD，待炎症控制后再选择进一步治疗[4]。随着肝门胆管癌病情进展，往往会出现多支胆管梗阻，此时仅仅采用PTCD技术，则需要安置多根引流管，进而给患者带来极大的不便，如果将扩张的胆管行短路手术是否可给患者带来更多的益处，需要进一步探索。

1.2 胆道支架植入术

1.2.1经皮肝穿刺胆道支架植入术这是一种常见的胆道内引流技术，需要根据梗阻部位，预先设计穿刺及支架安置路线，在超声或者CT下行胆管穿刺置管，然后在数字减影血管造影(digital substraction angiography，DSA)下完成支架植入。操作分步进行，操作简便，可重复性好，风险相对较低，并发症较少，费用较低，术后需携带外引流管3～7 d，期间间断夹闭，若患者可耐受则持续夹闭24 h，确定支架完全复张且无移位后即可拔除引流管[5]。

1.2.2经内镜胆道支架植入术近年来，随着内镜技术的发展，内镜逆行胰胆管造影技术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)因其创伤小、可重复性高等优点，已经广泛运用于肝门胆管癌的治疗中，但ERCP技术要求高，目前能开展ERCP技术的单位大多为三甲医院，大多二甲医院尚不能开展此项技术，经内镜胆道支架植入术可以恢复胆汁正常生理通道，维持胆汁生理功能。术后无需携带引流管，患者生活质量较高[6]。

1.2.3超声内镜引导下胆管内引流术超声内镜引导下胆管内引流术(endoscopic ultrasonography biliary drainage，EUS-BD)最早报道于1996年，通过超声内镜引导，行左肝管穿刺，再行支架植入，其成功率最高达到98%[7]。主要适用于以下几种情况：(1)ERCP失败者；(2)解剖结构异常者；(3)肿瘤压迫不能进入胆管者；(4)有大量腹水不能经皮穿刺者。因该项技术侵袭性小，且在ERCP失败后可以立即进行，可作为ERCP失败后的二线方案[7]。

1.2.4小结针对不同类型的肝门胆管癌，选择的支架植入方式有所不同，龚敏等[8]报道，经内镜逆行胆道支架置入术与经皮肝穿刺胆道支架置入术对BismuthⅠ～Ⅲ型肝门部胆管癌效果均较好，Ⅳ型患者选择后者更好。对生活质量要求高的Bismuth Ⅳ型患者，在医疗技术条件允许的单位可选择EUS-BD，对于不能开展EUS-BD的单位，可以选择PTCD与ERCP相结合的方式安置内引流支架。而在支架类别选择上，各种研究和荟萃分析显示，可自行扩张的金属支架(self-expandable metal support，SEMS)具有更好的通畅性、更少的并发症和再干预[6]。对于不同分型的肝门胆管癌来讲，选择单侧引流还是双侧引流，需根据不同类型而定，对于BismuthⅠ型患者直接置入单根支架越过狭窄段引流，疗效显著，操作简单，并发症较少。但对于BismuthⅡ型的患者来讲，无论塑料支架还是金属支架，其双侧引流的通畅期及生存期均较单侧组长。BismuthⅢ、Ⅳ型患者的肿瘤位置较高，ERCP支架植入往往不容易成功，而PTCD更容易完成，故更倾向于经皮肝穿刺胆道支架植入术，但患者生活质量较经内镜逆行胆道支架置入术差[9]。

这3种支架植入的方式都可以达到减黄的目的，将胆汁引流入胃肠道，还原消化道结构，在提高梗阻性黄疸患者的消化功能、维持电解质平衡和保持正常肠道菌群等方面起着至关重要的作用，另外该3种方式不用携带引流管，患者生活质量较单纯的PTCD要高，但也存在一些不足，单纯的支架植入仅仅只能减轻黄疸，改善消化功能，但对肿瘤本身无治疗作用。另外，还存在支架植入术后相关并发症及缺陷等情况，比如术后支架脱落、反复胆道感染、胆道再堵塞等。

2 局部减瘤手术

2.1 胆道射频消融术胆道射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)分为经皮胆道射频消融和经内镜下胆道射频消融两种方式，将射频电极置入胆管狭窄处，利用高频交流电产热，局部加热至60～100 ℃，使肿瘤组织在高温下发生凋亡，使堵塞胆管的肿瘤细胞坏死、脱落，延缓肿瘤生长，从而达到胆管再通的目的，改善患者生活质量，延长患者的寿命，该方式创伤小，患者耐受性好，是一种潜在的治疗恶性胆道阻塞的有效方法[10-11]。但是胆道内射频消融一般不单独进行，因为只做消融，胆管肿瘤坏死、脱落后会加重梗阻，进而引起严重的胆管炎、败血症，甚至感染性休克，所以胆道内射频消融一般与支架植入联合进行治疗[12]。方兆山等[13]对18例胆管癌患者进行ERCP下胆道腔内RFA，并常规放置胆道金属支架，1 a的胆道通畅率为72.2%，优于传统的单纯金属支架置入。对于胆道消融后的支架选择，分为塑料支架和金属支架，对于一般器官功能可接受的患者，建议使用塑料支架，并间隔2～3个月更换1次，对于一般情况较差，器官功能迅速恶化的患者，建议进行1次RFA后安置金属支架[6]。Todd H. Baron等[14]在1个病例报道中提出，使用ERCP下射频消融术可以使堵塞的支架再通，并延长了患者6个月的生存期。Wang等[15]经过对照研究发现，导管内射频消融联合胆道支架置入术治疗不可切除的恶性胆道梗阻是安全可行的，并可有效延长支架通畅时间。另外Wang[16]、Mizandar[17]、Halil[18]、李家平[19]等也研究发现，使用ERCP下射频消融术，能量通过腔内射频消融导管进入胆胰管系统，利用射频热效应局部破坏恶性狭窄，延缓肿瘤进展，延长患者生存期，提高患者生活质量。

目前，相关文献研究的范围主要集中在临床工作中验证胆道消融能延长支架的通畅性，提高患者生存期方面。但对胆道射频消融的安全性，不同消融模式的对比，消融范围的影像学评估，未见相关专题深入研究报道。另外，胆道消融的动物模型及基础研究目前还需要进一步深入探讨，以确保胆道消融技术更安全、有效的在临床应用。

2.2 光动力疗法光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是一种新型的恶性肿瘤的姑息治疗方法，其原理是：静脉注射的光敏药物，在肿瘤组织中聚集浓度大大高于周围组织，用特定波长的光照射时，光敏剂发生光化学反应产生氧自由基，导致肿瘤细胞坏死，而周围正常组织受损很小或几乎不受损伤。一项关于单纯的支架植入和支架植入+PDT治疗的研究发现，前者平均生存时间为98 d，后者平均生存时间为493 d，表明PDT可明显延长患者生存时间[20]。Ortner等[6]通过对照试验，也得出了同样的结论。这种静脉注射光敏剂的治疗方式，为了尽量避免光毒性的不良反应，患者在4～6周内需避免阳光直射。多篇文章报道，PDT治疗可以延缓肿瘤生长，延长胆道通畅时间，提高患者生存质量。其中一项最新的载有光敏药物的金属支架联合PDT治疗的研究表明，其最大肿瘤坏死深度为7.5 mm，且其光敏剂活性可持续2个月以上，并可在最大程度上减少不良反应的发生[12]。但由于目前光敏药物价格昂贵，治疗成本高，很难在临床中广泛运用[21]。ERCP引导的射频消融术和光动力疗法在治疗不可切除的胆管癌时具有相当的生存率，Daniel S. Strand等[22]将RFA和PDT治疗做了一项对照研究，两种治疗均在ERCP条件下进行，结果显示，RFA组(n=16)和PDT组(n=32)平均生存时间分别为9.6个月和7.5个月(P=0.799)。RFA组每月平均安置支架数量较少，但发生支架堵塞和胆管炎比率较PDT组高[23]。上述文献显示，光动力疗法在延缓肿瘤生长、延长胆道通畅时间以及提高患者生存质量上有很重要的作用，但仍存在诸多不足，比如注射光敏剂后需避免阳光直射，光敏剂价格昂贵，部分人存在光敏反应等，这些问题如果未能进一步改善，则该项技术就不能广泛在临床开展。A Schmidt等[24]认为，从近期疗效来看，RFA具有简单易行、不良反应发生率适中等优点，价格较PDT便宜，可作为PDT姑息性治疗恶性胆道梗阻的替代治疗手段。

2.3 放疗由于肝门胆管癌位置的特殊性，周围重要器官多，传统的外放射治疗，因定位欠精准，靶器官剂量难以控制，且容易引起周围器官损伤，并发症较多。随着放射治疗技术的飞速发展，精准放疗逐渐占据主导地位，比如立体定向放射治疗( X-刀、伽玛刀)、三维适形放射治疗、调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、放射性粒子植入等。郑爱青等[25]对48例局部晚期胆管癌用立体定向三维适形放射治疗，症状缓解率达94.6%(包括黄疸症状缓解和疼痛症状缓解)，所有患者局部复发的中位时间是10个月，中位总生存期是12个月。另外一些机构采用IMRT治疗局部晚期胆管癌，其总有效率高达70.9%～100%，中位生存期15个月左右，IMRT治疗肝外胆管癌可以有效地降低周围重要器官的放射剂量，减少急慢性放射损伤的发生。显示立体定向适形放疗技术治疗局部晚期肝门部胆管癌的有效性。孟三彦等[26]对30例晚期肝门胆管癌实施立体定向放射治疗，期间联合吉西他滨单药化疗，中位无进展生存期18个月，中位生存时24个月，1 a和2 a生存率分别为70%和50%，表明了立体定向放射治疗联合化疗治疗无法切除、局部晚期肝门胆管癌有一定的疗效，耐受性好。另外一项关于单纯支架植入和支架植入联合放疗的研究显示，支架植入联合Ir-192放疗，平均生存时间为388 d，而单纯支架植入为298 d[27]。符誉等[28]对68例晚期肝门胆管癌行对照试验，分为单纯支架植入和支架植入联合125I粒子植入两个组，其中位生存时间分别为13个月和20个月，支架植入联合125I粒子植入组生存时间明显延长，说明125I粒子腔内照射治疗能显著延长患者的生存周期。

随着各项放疗技术的进步，传统的体外放射治疗在肝门胆管癌的运用中将逐渐被淘汰，而立体定向放射治疗、放射性粒子植入治疗等精准放疗方式将越来越被重视。但到底哪一种放疗方式使患者的获益最大，并发症最少，目前尚无大数据支持，无横向对比研究，需要进一步研究对比。

2.4 肝动脉化疗栓塞术肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是被公认的对原发性肝癌的有效治疗方式之一，但在肝门胆管癌中，其疗效尚未明确。肝动脉化疗栓塞能够增加化疗药的局部血药浓度从而杀死肿瘤细胞，同时对肝组织损伤小，可减少全身副作用[29]。肝门胆管癌的供血同原发性肝细胞癌一样来源于肝动脉，但由于胆管癌供血血管纤细，通常肝总动脉造影很难显示肿瘤所在部位，只有超选择肝段动脉造影才能将肿瘤显示清楚，肝门部胆管癌的供血血管多数为肝左内支(S4)，少数为肝右后上段(S7)，王徽等[30]研究显示，12例肝门胆管癌患者PTCD治疗后，在局麻下行超选择肝段动脉灌注化疗及栓塞术，有效率达75%，无严重并发症。其6～12个月生存率为91.7%，12～24个月生存率为58.3%。近期一项针对晚期肝内胆管癌的研究发现，接受TACE治疗的患者平均存活12.2个月，接受支持性治疗的患者仅存活3.3个月(P<0.001)[1]。Hoffmann等[31]研究显示，对34例不能切除的肝内胆管癌患者进行了钇90放射性栓塞治疗，其中12例出现部分不良反应，17例病情稳定，5例在3个月时病情恶化，平均生存率为22个月。这些均提示TACE在延长患者生存期方面有一定的作用。随着医疗技术的发展，载药微球研制成功，相信未来的TACE会给肝门胆管癌患者带来更多好处。

3 全身治疗

3.1 化疗化疗是晚期肝门胆管癌一种常见的辅助治疗方法，常常与放疗相结合。全身化疗药物包括吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶类等，化疗方案多是以吉西他滨为基础的单药或者联合用药方案[1]。有研究报道，对于不可切除的胆管癌化疗，吉西他滨和顺铂联合方案的中位生存期明显高于单用吉西他滨(11.7个月比8.7个月)，并将吉西他滨和顺铂作为不可切除的胆管癌的标准辅助化疗方案[32]。Ben-Josef等[33]的一项二期临床研究表明，在放疗后，给予吉西他滨和卡培他滨辅助化疗12周，有很好的临床效果。随着科学技术不断进步，精准治疗理念随之产生。有研究尝试着取肿瘤组织建立免疫缺陷小鼠胆道肿瘤人源肿瘤动物模型(PDX)，进而通过药敏筛选化疗药，并且取得了较好的结果，这让晚期肝门胆管癌患者甚至其他肿瘤患者看到了希望[34]。

3.2 靶向治疗和免疫治疗近年来，随着肿瘤靶向药物的迅猛发展，靶向药物也逐渐运用到肝门胆管癌的辅助治疗中，目前靶向药物治疗主要包括靶向肿瘤微环境的治疗、靶向肿瘤细胞的治疗以及靶向信号通路的治疗。靶向肿瘤微环境的治疗药物包括多激酶抑制剂索拉菲尼、COX-2抑制剂塞来考昔等，有研究表明索拉菲尼可延长患者的无病进展生存期[32]。靶向肿瘤细胞药物包括表皮生长因子受体抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂等，埃罗替尼，是唯一一种开展过Ⅱ、Ⅲ期临床试验的治疗胆管癌的靶向肿瘤细胞药物，Philip等[35]对42例晚期胆管癌患者行埃罗替尼治疗，6个月无病进展生存率为17%，联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究显示，联合用药可延长无病进展生存期，但对总体生存期无意义。Renuka等[36]也报道，吉西他滨+卡培他滨再联合贝伐珠单抗的多中心Ⅱ期临床研究结果显示其平均无进展生存期(progression free survival，PFS)为8.1个月，总生存期(overall survival，OS)为11.3个月，与吉西他滨联合卡培他滨化疗的OS比较无差异，表明贝伐珠单抗并不能延长生存期。有报道称胆管癌的肿瘤靶点存在着突变，比如FGFR2和NTRK融合，IDH1和BRAF靶向突变等，这给各种靶向药物的治疗增加了难度[37]。免疫治疗一直是各类肿瘤治疗的热点，大家熟知的PD-1及其配体PD-L1抑制剂在原发性肝癌中效果较好，但胆管癌目前尚未发现较好的免疫治疗药物。Gani等[38]发现，PD-L1在胆管癌中高表达。有研究在一项评估Pembrolizumab单药治疗晚期胆道癌的Ⅰ期临床研究表明，24例晚期胆管癌入组，Pembrolizumab单药治疗后，总有效率(overall response rate，ORR)为17%，且有较好的治疗耐受性[39]。另外一研究报道了1例晚期胆管癌伴肝内转移的患者，经过FOLFOX+帕尼单抗治疗后行手术切除，术后短期内再次肝内转移，此时换用PD-1抑制剂治疗，4个疗程后获得部分缓解，经PD-1抑制剂治疗后13个月处于稳定状态，但仅为个别报道，PD-1及其配体PD-L1抑制剂在胆管癌中的治疗价值需要更多的临床数据来支持[34]。