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临床药师在抗栓药物治疗实践中开展药物重整相关工作的体会

2021-01-06赵淑娟樊鹏利蔡海霞刘银萍陈博雅孙俊

河南医学研究 2021年18期
关键词:利伐沙班羟考酮肺栓塞

赵淑娟,樊鹏利,蔡海霞,刘银萍,陈博雅,孙俊

(河南省人民医院 药学部,河南 郑州 450003)

近年来,医院药学华丽转身,由传统的药品供应向“以患者为中心”的技术服务转型。笔者作为抗凝专业的临床药师,通过参与临床治疗,在临床实践中解决医护患相关的用药问题,并结合临床实例和常见用药问题,提出了个体化用药建议,为临床合理用药提供参考。

1 药物相互作用

患者,女,76岁,因“发作性胸闷、心悸3个月,再发伴纳差4 d”入院,患者既往有右肾膜性肾病20 a,因“肾功能衰竭”于14 a前行“右肾移植术”,术后规律服用“吗替麦考酚酯胶囊0.25 g,早1粒,晚2粒”、“环孢素软胶囊25 mg,早2粒,晚1粒”以及“醋酸泼尼松5 mg,口服,每日1次”治疗,入院诊断为:(1)慢性心房颤动 心功能不全 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级;(2)高血压;(3)慢性肾衰竭 异体肾移植状态。该患者的抗栓策略选择上,根据CHA2DS2- VASc评分评估患者的血栓栓塞风险[1],患者存在女性(1分)、年龄≥75岁(2分)、高血压(1分)、充血性心力衰竭(1分)共4项危险因素,CHA2DS2-VASc评分为5分。根据指南,推荐口服抗凝药物进行治疗,临床医生拟采用非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC)达比加群酯抗凝治疗,药师建议将达比加群酯调整为华法林,原因如下:从药物相互作用方面分析,患者因肾移植使用环孢素抗排异,达比加群酯是外流转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,联合应用P-gp诱导剂/抑制剂或其他影响P-gp的药物时,会出现药代动力学方面的相互作用,环孢素属于P-gp转运蛋白抑制剂,因存在P-gp竞争,能禁止达比加群酯和环孢素联用[2]。然而,在心房颤动抗凝治疗可选择的其他NOAC中,利伐沙班也是转运体蛋白P-gp的底物,其对环孢素的增强程度缺乏确切的临床数据,考虑在河南省人民医院,目前尚无可靠地监测NOAC的实验室手段,为了规避可能存在的风险,药师建议调整为华法林抗凝,治疗期间密切监测国际标准化比值(INR),根据INR调整至合适的用药剂量。随访反馈:经权衡利弊并与患者家属沟通后,临床医生调整为华法林2.5 mg,口服抗凝,每日1次,用药期间,患者耐受良好,未诉出血情况发生。

2 抗血小板治疗方案调整

患者,女,82岁,诊断为:(1)高血压;(2)脑卒中 血管性认知功能减退。入院磁共振血管成像(MRA)1.5 T提示:左侧基底节区、后分水岭区亚急性脑梗死;右侧基底节区、放射冠区、左侧丘脑及脑桥多发陈旧性梗死;左侧基底节区、侧脑室旁陈旧出血灶可能;双侧侧脑室旁异常信号,考虑脱髓鞘改变;脑白质脱髓鞘、脑萎缩;脑动脉硬化;左侧大脑中动脉M1段狭窄。抗栓治疗策略上,临床医生给予患者替格瑞洛90 mg,每日2次,口服,抗血小板治疗。药师建议将替格瑞洛调整为阿司匹林,分析原因如下:心血管疾病和脑血管疾病分属不同的类型,抗血小板方案亦有所区别。作为新型的P2Y12受体抑制剂,替格瑞洛在冠心病领域,特别是在急性冠脉综合征患者的临床探索中取得了有益的临床效果[3-4],然而,在缺血性卒中领域中,替格瑞洛的研究尚处于进一步探索中[5-6]。目前,国内外指南均未推荐替格瑞洛用于非心源性缺血性卒中的治疗,在脑卒中患者的二级预防中,阿司匹林是首选的抗血小板治疗方案[7-8]。随访反馈:经与临床医生沟通后,停用替格瑞洛,调整为阿司匹林抗血小板治疗。

3 不良反应

患者,男,54岁,因“咳嗽、咳痰2个月余”入院。入院肺动脉CT提示:右肺上叶动脉侵犯局部变细,左肺下叶动脉栓塞不除外;右肺上叶近肺门处占位。患者肺癌、肺栓塞诊断明确,临床医生给予患者利伐沙班20 mg,每日1次,口服抗凝,治疗1周后患者诉咯血,遂请临床药师会诊,咨询是否需停用利伐沙班以及下一步的治疗措施,药师分析如下:根据指南[8],目前肺栓塞的处理原则主要基于疑诊、确诊、求因或者危险分层的策略。

肺栓塞原因:静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism,VTE)发病率较高的活跃肿瘤包括胃、胰腺、肺、淋巴瘤、妇科、膀胱和睾丸[10],因此推测,患者的肺栓塞与原发病(肺癌)引起的凝血机制异常相关,该患者体质量指数(BMI)23.8 kg·m-2,未植入下腔静脉滤器或导管,入院后复查3次血红蛋白均>110 g·L-1,血小板、白细胞在正常范围,暂不考虑肥胖或者贫血等危险因素。

出血原因:患者目前出现咯血,分析原因,除了抗凝药利伐沙班外,还不能除外原发病的影响。文献报道肺癌患者除伴有咳嗽、呼吸困难症状外,还可伴发咯血症状[11],考虑与肿瘤压迫微血管,肿瘤使局部肺组织发炎,从而使毛细血管的通透性增加相关。另外在肺栓塞患者中,肺栓塞本身也可引起咯血,其症状多表现为轻度,以痰中带血为特征[12]。因此该患者的咯血原因不除外抗凝药、原发病肺癌及肺栓塞的原因。

关于患者出血与抗凝药物的相关性,药师又进一步分析:患者入院确诊为肺癌、肺栓塞,使用利伐沙班20 mg,每日1次,口服抗凝,即便在抗凝药剂量不足的情况下[13],初期未发生出血症状,而在用药1周后出现,患者是否存在其他出血危险因素?遂仔细查阅病例,除基本用药外,患者目前还在使用氨酚羟考酮镇痛治疗。国家药品监督管理局批准的羟考酮有2种剂型,分别为盐酸羟考酮和氨酚羟考酮,患者使用的氨酚羟考酮为复方制剂,含对乙酰氨基酚500 mg及盐酸羟考酮5 mg,对乙酰氨基酚与出血风险增加相关,遂建议将氨酚羟考酮调整为单方阿片类止痛。

出血处理:对小出血,指南建议在抗栓治疗的同时,可积极进行局部处理[9],结合患者目前情况,虽有咯血,但咯血量不大,因此少量咯血不是抗凝治疗的禁忌证。针对NOAC引起不同程度的出血,美国心脏病学会建议:对于轻度出血,可延迟或暂停1剂,由于 NOAC半衰期较短,停药12~24 h后,其抗凝作用可基本消失,因此对于NOAC,停药就是最好的拮抗[14]。综上,药师建议:可暂停利伐沙班1次,考虑咯血位置在肺毛细血管,可酌情给予收缩血管、降低毛细血管通透性的止血药,如酚磺乙胺、卡洛磺酸钠或去甲肾上腺素。

下一步治疗策略:对于肿瘤合并肺栓塞的患者,目前国内外指南均一致推荐首选低分子肝素(LMWH),其可显著降低VTE复发,且不增加出血风险,推荐级别优于华法林及NOAC[15-16]。因此药师建议,如果患者能接受注射给药,可调整为低分子肝素抗凝,3~6个月后复查。随访反馈:临床医生给予患者暂停利伐沙班1次,之后调整为LMWH治疗,并将氨酚羟考酮调整为单方羟考酮,方案调整后2 d,患者咯血症状减轻。

4 特殊患者抗凝方案调整

患者,女,76岁,入院诊断为:(1)冠心病、慢性心力衰竭失代偿期、心功能NYHA分级Ⅳ级;(2)心律失常、阵发性房颤;(3)高血压病3级;(4)脑梗死。入院后医生给予患者达比加群酯110 mg,每日2次,口服抗凝治疗,第2天患者血肌酐示134 μmol·L-1,综合分析后,药师建议换用其他抗凝药物,原因如下:首先,从患者的肾功能考虑,肾功能存在老龄性减退特点,结合指南[2],建议结合Cockcroft-Gault公式估算患者的内生肌酐清除率。患者高龄(76岁),入院肌酐134 μmol·L-1,根据Cockcroft-Gault公式估算患者的内生肌酐清除率(CrCl)为28.8 mL·min-1,对肌酐清除率15~30 mL·min-1的患者,达比加群酯75 mg,每日2次,可能更为安全,但我国获批上市的达比加群酯胶囊的规格只有150 mg和110 mg,75 mg规格暂未获批。另外,从代谢途径分析,患者肾功能不全,应选用较少经肾清除的药物,达比加群约80%通过肾清除,肾功能不全使达比加群清除减慢,易引发出血风险。针对该患者,适宜选用较少从肾清除的药物,如利伐沙班(约35%从肾清除),或在超药品说明书备案的情况下,选择阿哌沙班(约27%从肾清除),也可选用华法林。此外,从患者的基础疾病分析,患者阵发性心房颤动合并冠心病,在选择抗凝药物时,需综合考虑上述临床因素的影响。基于COMPASS研究,小剂量利伐沙班在冠脉领域中进行了相关探索,提示其有更好的心血管保护作用[17],综上分析,药师建议换为利伐沙班可能更为合适。

随访反馈:临床医生调整为利伐沙班15 mg,每日1次,口服抗凝,药师再次建议,患者有高血压,在使用抗凝药时,需密切关注血压波动情况,将收缩压控制在<150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),若能耐受,可进一步降低,否则有出血增加的风险;此外,患者肾功能不全,建议至少每3个月复查1次肾功能。

5 关注用药细节

患者,男,73岁,诊断为:(1)急性肺栓塞;(2)慢性阻塞性肺疾病急性加重期;(3)高血压病;(4)下肢静脉曲张剥脱术后。医嘱给予利伐沙班15 mg,每日2次,口服,用于急性期抗凝,因河南省人民医院只有10 mg规格的利伐沙班,遂根据10 mg利伐沙班的说明书,告知患者是否随餐服药均可。药师指出,利伐沙班的吸收同剂量多少相关,利伐沙班10 mg可以空腹服用,但如果服用15 mg或20 mg,建议随餐服,原因是利伐沙班的吸收依赖于药物释放部位,为了确保利伐沙班在胃部的充分吸收,应避免在胃远端给药,胃远端给药可使药物吸收率下降,降低药物暴露量。另外根据指南[18],如果在空腹状态下服用15 mg或20 mg的利伐沙班,生物利用度仅有66%,随餐服用可增加药物与胃黏膜的充分接触,延长药物在胃内停留时间,吸收率可达到近100%。进一步分析:10 mg规格的利伐沙班由于剂量较低,在胃近端即可充分吸收,因此是否随餐,生物利用度都很高。随访反馈:与临床医生沟通后,临床医生采纳了药师的建议,遂对患者进行了利伐沙班用药教育。

6 讨论

抗栓治疗是临床实践中发展较快、安全风险较大的一个领域,在很多情况下无现有经验可供借鉴,需要临床药师特别关注,而药物重整是确保患者安全用药的重要措施之一。国外研究表明,药师借助计算机支持系统开展药物重整工作,可显著减少患者在治疗过程中出现的药物相互作用、不适当用药等药物相关问题[19]。笔者在临床实践中也发现,药物重整可以避免用药差错,通过正确判定,给出适当的治疗建议,最终实现抗栓治疗的规范化、个体化和最优化管理,使患者的用药安全得到更多保障。

此外,作为一种新的服务形式,药物重整对临床药师工作的开展及其队伍的壮大有深远的意义。通过组建药师参与的多学科诊疗团队,开展药物重整服务,药师在信息收集、分析评估、方案优化、治疗监护、跟踪随访等环节中,面向医药护患开展相关药学服务,不仅优化了药物治疗水平,提升了患者的用药安全,同时在推动多学科融合式发展、助力医院药学全面转型方面具有重要意义。

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