药物治疗中国华支睾吸虫现状

黄星炯，黄显泽，黄雅铃

(武鸣区疾病预防控制中心，广西 南宁 530199)

0 引言

中国华支睾吸虫病是由华支睾吸虫成虫寄生于人或其他动物的肝胆管内所引起的以肝胆病变为主的疾病。近年来，在流行区采取综合的干预措施均取得了较好效果，华支睾吸虫病防治知识知晓率也得到较大提升。但，知行信分离，大众的饮食习惯难以改变，容易重复感染。因此，华支睾吸虫病的防治策略仍以人群服药驱虫为主[1-2]。目前，用于治疗华支睾吸虫感染的药物主要有吡喹酮、阿苯达唑和甲苯达唑、蒿甲醚和青蒿琥酯、三苯双脒等。本文对药物治疗华支睾吸虫病研究现状和进展研究进行综述。

1 吡喹酮

吡喹酮是一种广谱抗蠕虫药，1972年由德国首先合成制药，1977年中国医学科学院寄生虫病研究所等单位相继研制成功，由上海第六制药厂和南京制药厂先后投产。该药对寄生于人体和动物多种寄生虫都有显著的杀灭作用，现已广泛用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病和囊尾蚴病等的治疗。根据世界卫生组织推荐[3]，吡喹酮用于治疗华支睾吸虫感染的适宜剂量疗程是每次口服25mg/kg，3次/日，连给2日，总剂量为150 mg/kg。然而，该剂量用法的治愈率只有56.8%。在我国华支睾吸虫病防治工作中，各地采取的剂量和疗程均有不同，总剂量一般为40～225 mg/kg，有顿服、有1-5日分服，每日2-3次疗法不等。以吡喹酮总量100～150mg/kg，3次/日，共服3日给药治疗居多[4-6]，虫卵阴转率可达92.0～98.0%。在中小剂量吡喹酮的治疗观察中，吡喹酮总量60～100mg/kg，2-3次/日，共服2-3日，复查粪便阴转率分别为57.69%-86.3%[7-9]。随着吡喹酮治疗剂量的增加，虫卵转阴率会提升，但其副反应也会增加。黎团等[10]，吡喹酮总量120～150mg/kg，分次3日给药治疗，发生不良反应65.06%，其中轻微不良反应62.07%，严重不良反应2.99%。吡喹酮副反应主要表现为神经系统和肌肉反应、消化系统反应、心血管系统及过敏反应[10-11]。其副反应轻重与用药剂量(单剂量、总剂量)、服药时间及治疗的虫种有关[4-5]。

吡喹酮治疗华支睾吸虫感染疗效确定，是WTO推荐，中国药典用药。目前，国内尚未有吡喹酮耐药性的报道，但在邻国越南的一个研究中发现，使用推荐剂量治疗经吡喹酮化疗过的华支睾吸虫病患者，治愈率仅为29%，这提示研究者需关注吡喹酮的耐药性问题。

2 阿苯达唑

阿苯达唑也是一种广谱高效的抗蠕虫药物，临床用于治疗各种蠕虫病，广泛应用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫和囊尾蚴等寄生虫感染，均取得良好疗效，且副反应少。20世纪80年代，国内有报道阿苯达唑对治疗华支睾吸虫病有效[12]。1993年阿苯达唑驱虫糖新剂型被研制成功，经过多年的临床观察结果显示华支睾吸虫感染患者使用该药化疗治疗后，其感染转阴率升高。钱门宝等[13]报道，在全国4个明确采用阿苯达唑个体治疗方案的县(区、市)中，有3种不同治疗方案，总剂量为0.8-8.4g(按60kg体重换算)，服用片数4-42片，服药时间2-7日，服药次数2-14次不等，存在总治疗剂量、服药片数、天数和次数的差异。感染转阴率33.3%-93.3%[4,6,14-15]。刘宜升等[16]报道，阿苯达唑总剂量84mg/kg或是60mg/kg，分3日服用，每日2次，虫卵阴转率均大于88%，与120mg/kg吡喹酮治疗效果相似，不良反应显著少于吡喹酮组，以胃肠道反应为主。2006年广东省肝吸虫病防治《规划及防治方案》中的药物治疗指南，将阿苯达唑的总剂量调整为按体质量64mg/kg，分每日2次口服，连续治疗4日的化疗方案，防治感染人群累计逾180万人次，总的感染转阴率为79.2%，有效率为96.3%，显示该药对于华支睾吸虫感染者疗效好，且未见明显不良反应[17]。适宜群防群治，人群的普遍化疗。

阿苯达唑总量2.4-3.2g治疗华支睾吸虫病均取得良好的效果，因副反应少，用药依从性较好。但，各地的用量用法不一，没有统一的用药指南，疗程相对较长。甲苯达唑治疗华支睾吸虫，大多应用于动物实验和体外试验，其临床治疗效果有待探讨。

3 蒿甲醚与青蒿琥酯

20世纪80年代，陈荣信等[18]报道抗疟药青蒿素及其衍生物对感染华支睾吸虫的大鼠有效。徐莉莉等[9]动物实验结果表明，青蒿琥酯75mg/kg和150mg/kg，可治愈感染华支睾吸虫的大鼠，剂量减至37.5mg/kg时，减虫率为62.0%。蒿甲醚的治愈剂量为150mg/kg，37.5mg/kg和75mg/kg剂量的减虫率分别为85.9%和91.1%。将两种药物剂量减至25mg/kg，其减虫率为46.0%[19]。但，两种药物对华支睾吸虫童虫的疗效较差。蒋智华等[8]提示青蒿琥酯单药治疗华支睾吸虫病，效果欠佳，与其他药物配伍，可能有协同作用。

4 三苯双脒

三苯双脒是我国研制发明的一种新药，用于抗肠道线虫，特别对蛔虫和钩虫感染有良好疗效。据报道[20-21]，顿服三苯双脒肠溶片400 mg治疗钩虫感染有显著疗效，治愈率及有效率可达88.4%和99.1%。三苯双脒300mg组与阿苯达唑400mg组治疗蛔虫感染的效果基本相当，对蛲虫、鞭虫感染也有效。唐莉娜等[22]，顿服三苯双脒肠溶片200mg，对蛔虫、钩虫均有明显效果，虫卵阴转率分别为91.5%，76.5%。三苯双脒不良反应发生率低[21]为3.3%，不良反应程度较轻和短暂，对血、尿常规，肝、肾功能和心电图无明显影响。

近年的实验研究，肖树华等[23]报道三苯双脒具有抗华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫和卡氏棘口吸虫的作用。三苯双脒治疗感染华支睾吸虫大鼠，接近治愈剂量为300mg/kg。顿服吡喹酮对大鼠华支睾吸虫感染的治愈剂量为375mg/kg或500mg/kg。进一步将三苯双脒的剂量减至37.5mg/kg，减虫率仍高于50%，而吡喹酮降至75mg/kg即无效，观察发现三苯双脒疗效优于吡喹酮。另外，三苯双脒对7日和14日华支睾吸虫童虫亦有较好杀灭作用。顿服吡喹酮150mg/kg，对感染大鼠华支睾吸虫7日和14日童虫的减虫率为90%，与三苯双脒75mg/kg的95.5%相近。这证明三苯双脒抗大鼠华支睾吸虫童虫疗效亦优于吡喹酮。薛剑等[24]，低剂量三苯双脒和大剂量吡喹酮，取得近似的动物实验驱虫效果，而且，三苯双脒的疗程可由3日缩减为2日。

临床用药观察中，徐莉莉等[9]：吡喹酮治疗组(总剂量为75mg/kg分4次服药，2次/日，间 隔6h，连用2日)，三苯双脒400mg顿服治疗组，治愈率分别为56.8% ，50%。临床试验显示三苯双脒对感染华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫的患者疗效与吡喹酮相近，且不良反应较吡喹酮少。蒋智华等[8]临床观察，发现三苯双脒与吡喹酮对治疗华支睾吸虫感染均有效，其中三苯双脒200mg/次组，和400mg/次组，每日2次，连服3日，转阴率分别为68.42%和75.00%，均高于吡喹酮600mg/次，每日3次，连服3日组的转阴率57.69%。在虫卵减少率中，所有涉及三苯双脒治疗组均超过95%以上，其中三苯双脒单药组的虫卵减少率均达到99%以上，高于吡喹酮组的93.19%。与Keiser J报道：在老挝分别用三苯双脒、青蒿琥酯、甲氟喹和吡喹酮治疗麝猫后睾吸虫病人的结果基本一致。徐莉莉[25]报道，三苯双脒治疗后病人的血尿常规、肝肾功能和心电图均没有异常的改变，其不良反应显著低于吡喹酮。这说明三苯双脒治疗华支睾吸虫是安全的、可靠的。

5 联合用药

李树林等[26]，分别以吡喹酮180 mg/kg组、阿苯达唑90mg/kg组及吡喹酮90mg/kg合并阿苯达唑45mg/kg组，日3次，3日服用，治疗华支睾吸虫，虫卵阴转率分别为98.5%、61.3%和87.8%。阿苯达唑组及其联合用药组疗效稍逊于吡喹酮治疗组，但其对轻、中度者的疗效仍较满意，且药物不良反应少且轻，对合并感染钩虫、蛔虫和鞭虫等肠道线虫的患者亦有很好疗效。罗肇文等[27]，王烨等[28]报道，使用较小剂量阿苯达唑联合吡喹酮治疗，肝功能损害明显低于较大剂量吡喹酮治疗组，提示阿苯达唑联合吡喹酮治疗肝吸虫病，有较好的临床疗效，可降低不良反应发生率。阿苯达唑与吡喹酮在作用于华支睾吸虫的机理是不一致的，可起协同作用，因此，给联合用药探讨提供了空间。

6 结论

综上所述，吡喹酮、阿苯达唑应用于临床治疗华支睾吸虫病，均取得良好效果。但，目前，世界卫生组织推荐治疗肝吸虫病(包括华支睾吸虫病、麝猫后睾吸虫病和猫后睾吸虫病)的药物仅有吡喹酮，其推荐的剂量较小，疗效欠满意。在国内不同地区，使用吡喹酮药物治疗，因其用药量大、副反应多，服药依从性差。阿苯达唑治疗华支睾吸虫病，因其副反应少，用药依从性较好，可作为华支睾吸虫病流行严重的地区群防群治化疗。但，各地用量用法不一，没有统一的用药指南，疗程相对较长，对重度感染治疗效果欠佳。三苯双脒作为一种新型的非脒唑类药物，在三苯双脒小规模临床试验显示，三苯双脒抗虫作用好、不良反应少，有望成为新的华支睾吸虫治疗药物，但，需要扩大临床观察应用范围，进一步探究临床疗效，预计三苯双脒治疗华支睾吸虫病将有很好的应用前景。