美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的病例分析1 例

孙章皓

（赤峰市医院，内蒙古 赤峰）

1 病例简介

患者，女，27 岁，身高161 cm，体重51 kg。主因“发作性抽搐15 个月，加重28 d”入院。

现病史：患者于15 个月前睡眠时被家人发现呼之不应，双眼向上凝视，牙关紧闭，口唇发青，肢体抽搐，持续数分钟缓解，抽搐后疲乏无力。曾就诊当地医院，被诊断为癫痫，医生给予患者拉莫三嗪50 mg，q12 h 治疗，未再有抽搐发作。3 个月前患者自行停服拉莫三嗪。1 个月前出现右口角及右面部抽搐，间隔10 min 左右发作1 次，每次持续1～2 min，发作间期神志模糊，于当地医院就诊给予地西泮、丙戊酸（剂量不详）等药物治疗，症状持续进展不缓解，为进一步治疗就诊我院，门诊以“癫痫”收入我院神内监护室。

既往史：视力下降2 年；有脑外伤史3 年。

既往用药史：拉莫三嗪50 mg，q12 h。地西泮、丙戊酸（剂量不详）。

个人史：否认糖尿病、高血压、冠心病，否认家族遗传病史。否认药物、食物过敏史。

体格检查：T：37.6 ℃，P：80 次/min，R:：18 次/min，BP：110/70 mmHg。可见右口角及面部抽搐频繁，发作间期嗜睡，构音不清，定向力大致正常，判断力，计算力，理解力减退。双瞳孔等大等圆，直径4 mm，光反射存在，1 m 远处数指不清，肌张力适中，双侧腱反射活跃，右侧肢体针刺觉减退，双侧巴氏征阳性，查多克征阳性，指鼻试验、跟膝胫试验尚稳准，颈无抵抗，四肢无力不能下床，双肺呼吸音粗。

辅助检查：血常规示：WBC：15.22×109·L-1；N%：90.7%；血生 化 示：BUN：4.02 mmol·L-1，Cr:44 μmol·L-1，ALT：9 IU·L-1；AST:15 IU·L-1，PAB:249 mg·L-1，ALB：40.88 g·L-1，Na：129 mmol·L-1，K:3.61 mmol·L-1，Glu：5.15 mmol·L-1；超敏C 反应蛋白：12.75 mg·L-1。眼底照相报告：双侧视网膜色素变性。头颅CT：脑内多发软化灶，双侧基底节钙化。肌电图：局灶性癫痫持续状态。头颅MRI 平扫：脑内多发缺氧、缺血性脑软化灶、变性灶，左侧颞、顶、枕叶病灶较新。

入院诊断：癫痫；肺部感染。

2 治疗经过

入院第1 天，患者右侧口角及右侧面部抽搐，给予患者静脉注射地西泮10 mg，未能控制症状，给予苯巴比妥0.2 g，静脉注射后续以0.1 g，q8h 肌注，同时加用拉莫三嗪0.5 g，q12h鼻饲给药抗癫痫，给予患者头孢曲松4 g，qd，ivgtt 抗感染，另外给予患者肠内营养支持、补液等治疗；第2 天，患者体温37.5 ℃，呈嗜睡状态，仍有抽搐，加用左乙拉西坦0.5 g，q12h；第5 天，患者体温37.3 ℃，易唤醒，能够理解语言，发作性面部抽搐仍间断出现，给予丙戊酸钠注射液750 mg 静脉注射后续以丙戊酸钠注射液400 mg，微量泵入；第6 天，根据患者发作特点，临床药师建议给予患者鼻饲氯硝西泮片2 mg，q12h。将左乙拉西坦片增加至0.75 g，q12h，泵入24 h 后将丙戊酸钠注射液改为鼻饲丙戊酸钠片0.4 g，q8h；第7 天，患者体温37.2 ℃，未再抽搐，处于嗜睡状态，可唤醒。血药浓度监测结果：苯巴比妥32.64 μg·mL-1，丙戊酸钠85.26 μg·mL-1；第8天，患者体温38.1 ℃，胸部胸片示：两肺纹理增重，吸痰可见白色黏液痰，血常规示WBC：16.52×109·L-1；N%：87.8%；血生化：白蛋白31.8 g·L-1，Na：134 mmol·L-1，其余正常。细菌培养（痰）及药敏结果：鲍曼不动杆菌（+），对环丙沙星、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、替加环素、奈替米星、米诺环素、左氧氟沙星敏感；医师根据药敏结果将头孢曲松改为注射用美罗培南1 g，ivgtt，q8h，临床药师告知医师，美罗培南可能导致丙戊酸钠血药浓度下降而引起癫痫复发，建议给予头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素抗感染，医师未予采纳。美罗培南首剂输注完毕后80 min 左右，患者再次出现口角抽搐，急查丙戊酸钠血药浓度，结果回报：丙戊酸钠38.45 μg·mL-1。患者抽搐间断出现，给予地西泮10 mg，iv 未能控制抽搐，给予丙戊酸钠750 mg 静脉注射，后续丙戊酸钠静脉泵入，将左乙拉西坦片增加至1 g，q12h，拉莫三嗪加量至0.75 g，q12h。停用美罗培南，换成头孢哌酮舒巴坦3 g，ivgtt，q8h 联合米诺环素0.1 g，qd 抗感染；第9 天，患者停止抽搐，监测丙戊酸钠血药浓度结果：79.56 μg·mL-1，丙戊酸钠泵入24 h 后停用，继续鼻饲丙戊酸钠片；第15 天，患者体温正常，无痰，停用氨溴索；第25 天，患者体温正常，血常规示WBC：8.52×109·L-1；N%：67.8%，丙戊酸钠血药浓度为：80.12 μg·mL-1，停用抗感染药物。患者精神状态可，无癫痫发作，能正确回应简单问题，可搀扶下床行走。医师评估患者病情平稳，转康复科治疗。

3 讨论

3.1 美罗培南导致丙戊酸钠血药浓度降低的机制

丙戊酸钠与美罗培南联用可能存在相互作用[1-4]，早在2010 年，欧洲药品管理局就曾在一份报告中强调，丙戊酸钠和美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物之间会产生某些相互作用，可以使丙戊酸钠的血药浓度2 d 之内降低60%～100%[5]。国外研究[6]表明美罗培南能够使丙戊酸钠的血药浓度下降约45.5%～100%，甚至引起癫痫发作。另外，美罗培南说明书中也明确提出，其与丙戊酸钠合用可能降低丙戊酸钠的血药浓度从而导致癫痫发作。研究证明，美罗培南导致丙戊酸钠血药浓度降低的主要原因是：美罗培南针对丙戊酸钠的分布、吸收、代谢、排泄等过程均会产生影响[7-8]，通过一系列不同环节的相互作用，最终使丙戊酸钠的血药浓度明显降低。

3.2 美罗培南使丙戊酸钠血药浓度降低的处理策略

3.2.1 加强对丙戊酸钠的血药浓度进行监测

通过加强监测丙戊酸钠的血药浓度，能够更加清晰地知道其血药浓度在体内的变化趋势[9]。通常是在美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物联用使用丙戊酸钠前后，分别监测丙戊酸钠的血药浓度，明确其血药浓度的变化程度，同时应该密切观察患者是否有癫痫发作，从而为进一步更改患者的治疗方案提供一定参考。

3.2.2 换用其他抗癫痫药物或抗菌药物

全面考虑患者的实际病情以及其他多方面因素，首先，可以考虑为患者选择其他抗感染药物进行治疗；其次，可以考虑使用指南推荐的其他抗癫痫药物取代丙戊酸钠进行治疗；再次，可以增加丙戊酸钠的给药剂量。但是有研究[10]表明，虽然将丙戊酸钠的给药剂量增加到最大允许量，与美罗培南联用后丙戊酸钠的血药浓度还是不能达到有效的治疗浓度，证明这两种药物的相互作用与剂量没有关系。同时，随着丙戊酸钠的剂量增大，可能出现药物不良反应。临床药师根据患者病情权衡利弊后，建议医生暂不更换美罗培南抗感染治疗[11]，而是逐步换用指南推荐的其他抗癫痫药物替换丙戊酸钠。由于脑梗死后继发癫痫的患者多数表现为单纯部分性发作，少数表现为复杂部分性发作，因此临床药师建议医生为患者选择指南推荐的卡马西平代抗癫痫。为了防止患者在换药的过程中由于体内血药浓度不稳定而出现癫痫发作，因此建议医生等卡马西平在体内达到治疗浓度后，再逐渐停用丙戊酸钠，同时应该密切观察患者表现[12]。

3.3 美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的药学监护

该患者使用美罗培南抗感染治疗，同时使用丙戊酸钠抗癫痫治疗。临床药师做了如下几点药学监护：（1）药物相互作用监护：由于丙戊酸钠和美罗培南有相互作用，联用会影响丙戊酸钠血药浓度，故建议医生尽量避免两种药物联用。如确实需要两药联用，应该权衡利弊，换成其他抗癫痫药物或更换其他抗感染药物进行治疗。（2）给药方案监护：抗感染方面，根据药敏结果建议医生将头孢曲松改为注射用美罗培南。抗癫痫方面，根据脑梗死后继发癫痫的发病特点建议医生选择卡马西平取代丙戊酸钠。同时为了防止患者在更换抗癫痫药物的过程中出现发作，因此建议医生在卡马西平达到治疗浓度后再逐渐停用丙戊酸钠。（3）临床疗效监护：提醒医生应该加强对丙戊酸钠血药浓度监测，使丙戊酸钠维持在有效治疗浓度范围；同时每日监测患者体温以及感染相关炎性指标，及时评价抗感染药物的疗效。

4 体会

临床中对于病情比较复杂的患者，通常需要联合使用多种治疗药物。医生可能会忽略这些药物之间的相互作用，导致药物之间不良相互作用的发生，从而加重患者的病情。因此，医护人员应该密切关注患者所用药物之间的潜在相互作用，尽量减少联合用药所带来的药物不良反应的发生，促进合理用药。