乙肝病毒载量对中晚期肝癌患者生存率的影响

王燕

（苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215000）

0 引言

肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是一种高发的恶性肿瘤。索拉非尼是一种新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物，在HCC 中晚期是常用的药物。本研究探讨乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）载量与索拉非尼治疗的HBV 相关性HCC 患者预后之间的潜在相关性，对HBV载量对中晚期肝癌患者生存率的影响进行了分析。

1 对象和方法

1.1 研究对象和研究设计

这项回顾性单中心观察研究包括2014 年7 月至2015年6 月在苏州大学附属第一医院接受索拉非尼治疗的147例连续患者，这些患者在本院消化科被诊断为HBV 相关HCC。获得了所有参与者的知情同意。本研究的研究方案得到了苏大附一院临床研究伦理委员会的批准。

索拉非尼治疗的选择标准包括保存良好的肝功能（Child-Pugh A 级或B 级）；肿瘤在巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）C 期；动脉供血不足的BCLC B 期肿瘤或进行局部治疗的肿瘤。患者均未接受外科治疗。根据肝细胞癌动脉期强化强度、肿瘤部位、肝功能储备及患者一般情况，给予局部区域治疗。

1.2 记录变量并跟踪

患者均行胸片、超声、CT 或磁共振造影，并检测HBsAg、HBsAg 抗体（抗-HBs）、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBeAg 抗体（抗-HBe）、肝炎核心抗原抗体（抗-HBc）、丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）、HBV-DNA、血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酐、血尿素氮、白蛋白、前白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、甲胎蛋白、给药前白细胞计数和血小板计数。血液HBV-DNA 的最低检测限为1000 Copies/ml。

随访方案包括前6 个月每4 周进行一次血清AFP 检测、胸片和肝功能检测，之后每3 个月进行一次，直到2017年12 月31 日。安全性和耐受性评估包括记录的病史、体格检查、实验室检查和不良事件分级，采用美国国家癌症研究所通用术语标准3.0 版进行评估。

1.3 统计分析

使用Studentt检验或Mann-Whitney nonparametric U 检验比较定量值，使用χ2检验或Fisher’s exact 检验比较组间分类数据。连续变量为中位数和值域，分类变量为百分比。为了便于解释，选择了临床适用的Cut-offs。采用Kaplan-Meier 法估算生存率。BCLC 分期包括ECOG PS、MVI、EHS 和肿瘤负荷作为一个复合因素进行分析。HBV-DNA 基线水平和其他通过Cox 比例风险模型对总生存率进行单因素分析（P＜0.05）发现的临床病理变量纳入Cox 比例风险模型进行多因素分析，分析其与HCC 患者生存率的潜在相关性。所有统计分析均采用SPSS16.0版本（SPSS,Chicago,IL,USA）进行。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

共有147 例患者，132 例男性和15 例女性，平均年龄52 岁（16-80 岁）。88 例患者被分为BCLC C 期（晚期HCC）和59 例BCLC B 期（中期HCC）。大多数患者有肝功能异常。所有患者血清乙型肝炎表面抗原阳性，其中34例乙型肝炎e 抗原阳性。在147 例患者中，75 例患者治疗前血清HBV-DNA 水平可检测（＞1000 Copies/ml），HBVDNA 的中值水平为1000 Copies/ml。24 例发现肝外转移，79 例出现肉眼可见的血管侵犯。75 例患者接受了至少一种辅助治疗。23 例HBV-DNA 水平可检测的患者接受了恩替卡韦（0.5mg/d）或拉米夫定（300mg/d）作为抗病毒治疗方案。

2.2 生存分析和预后因素

在11 个月的中位随访期间，所有患者的中位总生存期（OS）为9 个月（95%CI6.9-11.1）。在中位OS 为13.0个 月（95%CI8.7-17.3）和8.0 个 月（95%CI6.0-10.0）的治疗期间，BCLC B 期HCC 患者的生存率高于BCLC C期患者（P=0.002）。在年龄、性别、Child-Pugh 分级、白蛋白、甲胎蛋白、肿瘤数量、肉眼可见的血管侵犯、肝外转移、HBeAg 和BCLC 分期方面，HBV-DNA 水平可检测的患者和HBV-DNA 水平不可检测的患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。HBV-DNA 水平可检测的患者和HBV-DNA 水平不可检测的患者的中位OS 分别为7.0 个月（95%CI3.9-10.1）和13.0 个月（95%CI9.4-16.6），差异有统计学意义（P=0.006）。然后，按BCLC 分期对HBVDNA 载量对预后的影响进行亚组分析。HBV-DNA 水平检测不到的BCLC B 期患者和BCLC C 期患者的预后均高于HBV-DNA 水平检测到的患者。

单因素分析显示，BCLC 分期（P=0.002）和HBV 病毒载量（P=0.006）与索拉非尼治疗患者的预后相关。同样，多因素分析也显示BCLC 分期（HR=0.524；95%CI0.343-0.802；P=0.003）和HBV 病毒载量（HR=1.757；95%CI1.175-2.628；P=0.006）是生存的独立预后因素。

3 讨论

SHARP 试验和Asia-Pacific 试验的亚群分析探讨了索拉非尼治疗患者OS 的影响因素，但不包括HBV-DNA水平的因素。本研究主要方向在HBV-DNA 水平与其他因素与索拉非尼治疗患者预后的相关性，结果发现，HBV基线病毒载量越高，BCLC B 期和C 期接受索拉非尼治疗的患者的OS 越差。

先前的研究表明，HBV-DNA 是HCC 发展的一个强风险因素。Shao 等[1]报告，接受索拉非尼治疗的晚期患者中，DNA 水平可检测的患者与未检测到水平的患者相比，中位OS 较差（4.8 个月vs9.3 个月，P=0.037）。众所周知，HBV 是一种致癌病毒[2]，一方面，持续的HBV 复制间接导致慢性肝纤维化和炎症，并介导转化生长因子β1 和α2 的产生，这些均可能致癌[3]。另一方面，HBV 复制可以直接增加病毒DNA 插入或接近原癌基因、肿瘤抑制基因和细胞DNA 调控元件的概率[4]。因此，病毒DNA 的整合可能增加反激活蛋白乙型肝炎X 抗原的产生，这可能促进肝细胞的瘤变，并破坏p53 肿瘤抑制基因的功能[5]。

Matsumoto 已经证明了拉米夫定在预防慢性乙型肝炎患者肝细胞癌方面的有效性。有学者发现，拉米夫定治疗可以减少慢性乙型肝炎患者HCC 病的复发[6-10]。然而，本研究数据未能证明抗病毒治疗对检测到HBV-DNA 基线水平的患者的独立贡献[11]。

总之，目前的研究表明，较高的HBV-DNA 基线滴度与使用索拉非尼的患者的不良预后有关[12]。