Pembrolizumab在肺癌免疫治疗的研究进展

李守政，金艺凤

(皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽 芜湖 241000)

0 引言

肺癌是最常见的恶性肿瘤，死亡的癌症患者中有18.4%与其相关[1]，五年生存率也仅约为10%-15%[2]。肺癌中的非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，小细胞肺癌(SCLC)约占15%。随着低剂量CT在体检中的普遍应用，更多的肺癌患者早期就被发现，但被发现时已属于晚期(IIIB期和IV期)的患者仍占有30%，失去了手术机会[3]。晚期肺癌的治疗主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。化疗是过去SCLC和缺乏靶向驱动改变的晚期NSCLC的首选治疗，但毒性较大，安全性差[4]。靶向疗法已被证实能使晚期肺癌患者生存受益，成为一线治疗方案[5]。但靶向治疗的前提是患者存在遗传畸变，如表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位等，靶向药物针对这些突变的位点发挥作用。然而目前的靶向药物仅仅针对少数突变位点[6]。对于不存在这些突变的患者，免疫药物的应用可作为一种新的治疗途径，免疫治疗也因其优良的疗效及安全性而成为世界研究的热点。目前临床上应用的多种免疫检查点抑制剂除了针对程序性死亡受体1(PD-1)位点之外，还针对程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞抗原(CTLA-4)这两个位点。而Pembrolizumab就是一种PD-1抑制剂，2016年10月Pembrolizumab经FDA批准被允许用于转移性NSCLC的治疗[7]。本文主要讨论Pembrolizumab的作用机制以及近些年来在肺癌中的应用及临床研究进展。

1 作用机制

免疫检查点对免疫系统起着重要的作用，它通过配体/受体相互作用来调节免疫反应的持续时间和幅度，维持着自身的免疫反应，从而避免免疫系统对正常组织造成破坏和损伤。

PD-1属于IG超家族的一员[8]。最早被发现于小鼠T细胞上，是主要表达于活化的T细胞、B细胞和胸腺细胞等细胞亚群上的抑制性受体[9]。Christian Blank等认为PD-1可能调节T细胞发育[10]。T细胞的活化是由各种因素导致的正向共刺激信号与抑制性信号相平衡的总和所介导的，而PD-1/PD-L1属于抑制性通路的一种，产生抑制性信号[11]。所有活化的T细胞表面均有PD-1蛋白的显著表达。PD-1在B7家族上有两个与其相关的配体，分别是PD-L1和PD-L2[12]。PD-L1表达于T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞等免疫活性细胞上[13]。肿瘤微环境可提高肿瘤细胞上的PD-L1的表达。肿瘤细胞和抗原呈递细胞(APC)上的PD-L1通过与活化T细胞上的PD-1结合，形成了PD-1/PD-L1通路，从而导致T细胞的耗竭和功能障碍[14]，影响CD8+T细胞发挥杀伤作用，使肿瘤细胞脱离免疫抑制。PD-1/PD-L1通路是主要的免疫逃避机制之一，Pembrolizumab作为一种人源IgG4单克隆抗体就是通过阻断这一通路恢复T细胞的肿瘤杀伤活性，从而达到治疗的目的。

2 Pembrolizumab的研究进展

NSCLC是免疫治疗的主要研究方向，在这一方向，开展了较多关于Pembrolizumab的临床实验，从目前的研究成果来看，Pembrolizumab的应用使患者获得明显的临床益处。

KEYNOTE-001是第一个对Pembrolizumab疗效进行研究的实验，其最近更新了接受Pembrolizumab治疗的局部晚期/转移性NSCLC患者的五年生存率，550名患者中有101名是未接受治疗的，449名是以往接受过治疗的。未接受治疗和既往接受治疗患者的中位OS分别为22.3个月(95%CI，17.1～32.3个月)和10.5个月(95%CI，8.6～13.2个月)。5年OS分别为23.2%和15.5%。其中PD-L1≥50%的初治患者和既往治疗患者的5年OS分别为29.6%和25.0%。高于平均水平。有17%的患者发生了免疫相关的不良事件(TRAEs)，最多见的为甲状腺功能减退(9%)[15]。J.C. Osorio的前瞻性探究发现大部分患者甲减出现之前会有一过性的甲亢，并且出现甲状腺功能障碍患者的OS明显高于未出现甲状腺功 能 障 碍 的 患 者(HR，0.29；95%CI：0.09～0.94；P=0.04)[16]。Pembrolizumab在实验中显示了良好的抗肿瘤活性。M. Chatterjee团队通过建立模型分析2mg/kgQ3W(n=55)、10mg/kgQ3W(n=238)、10mg/kgQ2W(n=156)等 不 同 剂 量 的Pembrolizumab应用于晚期NSCLC患者的效果。分析证明三种剂量的Pembrolizumab的有效性和安全性相似。因此最佳使用剂量为2mg/kgQ3W[17]。

在KETNOTE-407实验中，将559名无EGFR突变或ALK转位的鳞状NSCLC患者平均分配，无论有无PD-1阳性，分别给予pembrolizumab+卡铂+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇和安慰剂+卡铂+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇。研究结果显示：pembrolizumab加化疗组和安慰剂加化疗组的中位OS之比为17.1个 月VS11.6个 月[HR，0.71(95%CI，0.58～0.88)]，12月、24月OS率比为分别为64.7%VS49.6%、37.5%VS30.6%，中位PFS比为8个月VS5.1个月[HR，0.57(95%CI：0.47～0.69)]，12月和24月的PFS率之比为35.8%VS17.7%和18.6%VS6.3%。不良反应(AEs)率大致相同。两组中最常见的AEs是脱发、贫血、中性粒细胞减少和恶心，致死性AEs在Pembrolizumab联合化疗组出现12例，在安慰剂联合化疗出现5例[18]。Julien Mazieres团队通过分析患者治疗前后健康相关生活质量证明了pembrolizumab加化疗能使鳞状NSCLC患者生存获益[19]。Yaxiong Zhang团队通过间接比较Keynote-407和IMpower131实 验 患 者 的OS、PFS、ORR和AE证 明 了pembrolizumab联合化疗对比atezolizumab联合化疗在鳞状NSCLC尤其是PD-L1表达低或者阴性的鳞状NSCLC中更具优势[20]。

KEYNOTE-189实验筛选了616名非鳞状NSCLC患者。这些患者都无EGFR突变和ALK转位，被按照2:1的比例随机分配，分别给予Pembrolizumab+培美曲塞-铂和安慰剂+培美曲塞-铂，之后对这些患者治疗的效果和安全性进行了比较。实验结果显示pembrolizumab联合组和安慰剂联合组的死亡率之比为52.0%VS69.9%，中位OS比为22.0个月VS10.7月[HR，0.56(95%CI，0.45～0.70)]，24月OS率 之 比为45.5%VS29.9%，中位PFS比为9.0个月VS4.9个月[HR，0.48；95%CI，0.40～0.58]，24月PFS率之比为20.5%VS1.5%。两组患者的AEs发生率之比为99.8%VS99.0%。其中3～5级AEs发生率之比为71.9%VS66.8%[21]。这项实验结果支持了pembrolizumab+化疗在转移性非鳞状NSCLC患者中的一线地位[22]。同时一项荟萃分析也显示培美曲塞+铂联合Pembrolizumab与其他干预方案相比具有更好的生存率[23]。

KEYNOTE-042实验对1274名以往未治疗过的局部晚期或转移性NSCLC患者进行临床研究。这些患者都不存在敏感性EGFR突变和ALK易位并且PD-L1≥1%，患者被平均分为两组，分别接受了标准剂量的Pembrolizumab和卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞。结果显示Pembrolizumab组对比化疗组，在TPS≥50%时的中位OS为20个月vs12.2个月。TPS≥20%时的中位OS为17.7个月vs13个月。TPS≥1%时的中位OS为16.7个月vs12.1个月，患者24个月的OS率对比在TPS ≥50%时为45%和30%，TPS≥ 20%时为41%和30%，TPS≥1%时为39%和28%。与治疗有关的AEs发生率之比为63%VS90%，3-5级AEs发生率之比为18%VS41%。Pembrolizumab组中的最多见AEs为甲状腺功能减退(11%)。此外该实验发现肿瘤PD-L1表达较高与培布罗利珠单抗疗效较高之间似乎存在关系[24]。一项探索性分析表明Pembrolizumab为PD-L1 TPS≥50%的患者中提供了更长的生存周期[25]。

KEYNOTE024实验筛选了305名患者，都是PD-L1TPS≥50%且无EGFR突变或ALK易位的转移性NSCLC (IV期)肺癌患者，他们被随机分为两组。分别给予pembrolizumab和铂基化疗[26]。其结果显示：在PD-L1≥50%的情况下，Pembrolizumab对比化疗，Pembrolizumab的中位OS比化疗组延长了约16月(P=0.002)，12月OS率分别为70.3% (95%CI，62.3%～76.9%) VS 54.8% (95%CI，46.4%～62.4%)，24月OS率 分 别 为51.5% (95%CI，43.0%～59.3%) VS 34.5% (95%CI，26.7%～42.4%)。与治疗相关的AEs发生率之比为76.6%VS90.0%。3-5级AEs发生率之比为31.2% VS 53.3%，出现了5例与治疗相关的致死性AEs，pembrolizumab占2例；化疗占3例，与治疗相关的AEs最常见的是Pembrolizumab组的腹泻(16.2%)和疲乏(14.3%)，以及化疗组的贫血(44.0%)和恶心(43.3%)。一个独立研究数据数据和安全监测委员会建议尽早停止试验，允许在随机分配化疗的患者中使用pembrolizumab[27]。Julie R Brahmer等通过分析KEYNOTE024实验患者的健康相关生活质量[28]以及Miyako Satouchi等通过对KEYNOTE024实验中的日本患者单独进行分析也得出类似结果[29]。都证明了pembrolizumab对比化疗更有优势。KEYNOTE024是第一个研究PD-1抑制剂和含铂化疗等单一疗法对比是否能改善晚期NSCLC患者OS的实验，其结果改变了以往对该疾病诊疗的认知，并影响了这种疾病的治疗模式，动摇了化疗在晚期NSCLC中的地位。

在上述五个实验中我们能了解到无论是单用Pembrolizumab还是Pembrolizumab联合化疗都有利于延长患者生存期，同时一项荟萃分析显示在PD-L1≥50%的患者中，Pembrolizumab联合化疗比单用Pembrolizumab更具有优势[30]。

小细胞肺癌：SCLC的治疗在很长时间都未取得实质性进展，其大部分都处于广泛期，五年生存率仅为7%，预后极差。严重的吸烟史近乎出现在所有SCLC患者上，依托泊苷联合铂类是广泛性期SCLC的首选治疗方案，但平均OS仅为10个月余，预后很差[31]。免疫治疗的出现，为SCLC的治疗提供了新的思路，免疫药物目前主要用于治疗以前治疗过的复发性或转移性SCLC患者。KEYNOTE-028是在24名化疗失败且PD-L1阳性患者上进行的Ib期研究，这些患者使用Pembrolizumab后的ORR为33.3%(95% CI，16% ～ 55%)，1名患者完全缓解(CR)，7名患者部分缓解(PR)，约半数患者出现疾病进展，中位DOR为19.2个月，6个月和12个月OS率分别为66%和37.7%，MPFS为1.9个月(95% CI，1.7 ～ 5.9个月)，与治疗相关的AEs发生率为66.7%；最常见的事件是关节痛、虚弱和皮疹(各4例)以及腹泻和疲劳(各3例)。有2名患者发生了与治疗相关的3～5级AEs[32]。该项实验仅仅只是探究了Pembrolizumab在PD-L1阳性SCLC患者中的治疗效果，而KEYNOTE-158实验则对PD-L1阳性或阴性的SCLC患者都进行了探究，并对两类患者的疗效进行了比较。

KEYNOTE-158是一项多中心、开放的II期实验，其结果显示在107名以往治疗失败或发生转移且无论PD-L1阳性或阴性的SCLC患者使用Pembrolizumab的总ORR为18.7%(95% CI，11.8%～27.4%)，在PD-1阳性患者中ORR为35.7%(95%CI，21.6%～52.0%)，在PD-1阴性患者 中ORR为6.0%(95% CI，1.3%～16.5%)，mPFS 为2.0个 月(95% CI，1.9～2.1个月)，在PD-1阳性患者中为2.1月(95% CI，2.0～9.9个月)，在PD-1阴性患者中为1.9月(95% CI，1.6～2.0个月)，mOS为9.1月(95% CI，5.7～14.6个月)，在PD-1阳性患者中OS为14.6个月(5.6～不能评估)，在PD-1阴性患者中OS为7.7个月(95% CI，3.9～10.4个月)，与治疗相关的AEs率为59%(63例患者)，有4例因此停药，1例死亡(肺炎)，从此实验的结果可看出PD-1阳性患者的ORR和中位OS显著高于PD-1阴性患者，但中位PFS差别不大[33]。Shirish M. Gadgeel 等在45名化疗后有反应或者稳定的小细胞肺癌患者运用Pembrolizumab的实验中也得出相似的结论，并且推测可能Pembrolizumab可能只对少数的这类患者产生临床益处[34]。总之Pembrolizumab在SCLC的三线治疗中展现出了良好的疗效及安全性。Pembrolizumab也被FDA批准应用在两种化疗方案失败后的SCLC患者上[35]。目前已有实验开始探究Pembrolizumab联合化疗在ED-SCLC的患者的疗效，Yu-Jung Kim团队评估了培溴利珠单抗和紫杉醇联合治疗对依托泊苷/铂类化疗无效的26名难治性ED-SCLC患者的疗效。结果显示，Pembrolizumab联合紫杉醇治疗难治性ED-SCLC的有效率为23.1%，其中CR 1例，PR 5例。中位PFS和OS分别为5.0个月和9.1个月。26例患者均有不同程度的AEs，其中≥3级AEs发生率为12例。但这种AEs是可控的。Pembrolizumab联合紫杉醇对一线治疗无效的ED-SCLC患者显示出良好的效果，延长了患者的生存期并且具有可控的安全性[36]。

3 结论和展望

Pembrolizumab作为PD-1抑制剂的标志性药物之一，其对肺癌的治疗产生至关重要的作用。在KEYNOTE-407和 KEYNOTE-189实验中联合用药对比化疗可显著改善患者OS和PFS。在KEYNOTE-042和KEYNOTE-024试验中单用 Pembrolizumab对比化疗拥有更好的疗效和安全性，在KEYNOTE -028和KEYNOTE-158试验中Pembrolizumab能够延长两次及以上化疗失败SCLC患者生存期。总之Pembrolizumab可使晚期(III期和IV期)肺癌患者生存获益。但免疫治疗目前仍存在诸多问题：(1)免疫治疗虽然拥有较高的疗效及耐受性，但其受益人群范围太狭窄，如何增加免疫治疗的受益人群是一个极具挑战性的问题。(2)免疫抑制剂在何时使用才能发挥最大疗效是一个难题。(3)在长期应用免疫抑制剂的癌症患者中，肿瘤细胞出现了部分的适应性，如何解决肿瘤细胞的适应性，使肺癌患者获得更长的生存期和更好的生活质量是一个巨大的难题，相信随着研究的深入这些目前困扰着我们的难题会被一一解决，即使如此，免疫治疗仍是目前肺癌患者的最优治疗之一。