PLR、胱抑素C与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 血管内皮功能研究进展

王圆鹤，韩吉祥

(青海大学附属医院，青海 西宁 810000)

0 引言

随着生活水平的提高，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征目前已成为发病率极高的一种影响多系统的疾病，发病率逐年上升。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见的疾病，其特征是睡眠期间反复出现上呼吸道阻塞，导致许多病理事件，包括睡眠中反复出现的血氧饱和度降低、高碳酸血症和睡眠碎片。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征几乎影响到每个系统，并可能导致心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征、中风和心源性猝死[1-3]，同时阻塞性睡眠呼吸暂停低通气的发病率逐年上升。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)以慢性间歇性缺氧(CIH)为特征，它常常与氧化应激增加和细胞损伤有关，会导致内皮功能障碍、血管炎症和血小板活化和聚集性增加[4-8]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化和其他心血管疾病发病机制中的一个重要的早期事件，其特征是一氧化氮(NO)的产生减少导致内皮依赖性血管舒张功能受损[9-11]。氧化应激增加和炎症与一氧化氮(NO)水平降低是导致内皮功能障碍的根本机制[12,13]。在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中，氧化应激被认为是由CIH引起的，这是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的一个标志，氧化应激引发炎症，进而促进氧化应激[14-15]，这两种成分会产生氧化应激和炎症相互加强的恶性循环，从而导致内皮功能障碍，从而导致动脉粥样硬化[16-19]。本文简单总结了目前PLR、胱抑素C与OSAHS血管内皮功能损害的研究现状。

1 氧化应激、血小板与血管内皮的关联

1.1 氧化应激

氧化应激是氧化与抗氧化相互作用的失衡导致的一种反应，从而使氧化物在体内或细胞内蓄积，最终导致组织损伤的过程。其中间歇性缺氧被认为是氧化应激最主要的原因。间歇性缺氧导致与低氧相关的自由基的形成和氧化应激的增加[20]。自由基或活性氧物种(ROS)是具有一个或多个未配对的原子或分子外轨道上的电子，因此很容易发生化学反应。由于ROS是正常的氧代谢的副产物，在正常的细胞呼吸过程中产生，酶和非酶的抗氧化系统已经进化出来以消除多余的自由基。当ROS的生成超过细胞抗氧化机制清除它们的能力时，氧化应激和对细胞和组织的损害就会随之而来[21]。

1.2 血小板

血小板(Platelets，PLT)与氧化应激相关，血小板是血液成分的一种，属于无核血细胞，主要来源于骨髓的巨核细胞，血小板也是可溶性的最大来源CD40L这导致了活性氧化簇(ROS)并上调中性粒细胞中黏附分子，血小板能够与外周血液中循环的所有类型的细胞相互作用[22]。随着慢性间歇性低氧患者中大量活性氧的产生，氧化活性产物堆积导致氧化应激损伤，从而导致血管壁、内皮细胞受损。损伤的内皮细胞会发生变性、坏死、脱落等，暴露出血流环境中的内皮下的胶原纤维，从而激活内源性凝血系统，最终形成血栓[23]。受损的内皮细胞产生白细胞介素(Interleukin IL)-1，IL-6，IL-8，IL-11，IL-18和一氧化氮等多种细胞因子，继而导致骨髓产生体积增大的血小板，受损的内皮细胞也可导致血管舒张功能障碍，加速血小板的聚集和黏附，导致出现血栓，使得管腔出现堵塞和狭窄，血液流动受阻，导致患者出现心肌缺血、缺氧等一系列的功能改变以及结构改变[24]。血小板/淋巴细胞比值(PLR)可评价血小板潜在炎症作用和急性应激状态下皮质醇功能的综合效应[25]，在炎症级联反应中血小板、淋巴细胞以及内皮细胞相互作用可以促进动脉粥样硬化的发生是OSAHS患者体内普遍存在慢性炎症反应[26]。

2 氧化应激与淋巴细胞

氧化应激同时也是缺氧-复氧机制，氧化应激可引起全身性炎症反应，而全身的炎症反应更可进一步加重炎症细胞的活跃。缺氧的同时加重氧化应激导致自由基或活性氧物种(ROS)的明显增多，ROS的来源可以是线粒体、白细胞或内皮细胞，自内皮和白细胞的循环和细胞黄嘌呤氧化酶以及膜结合的NADPH氧化酶可导致氧化应激进一步增加，缺氧后的再灌注-复氧激活了多种细胞，包括内皮细胞、白细胞和淋巴细胞等，因此在缺氧-复氧的不断循环中激活的细胞的反复作用更进一步加重了血管内皮的损伤[27]。

3 氧化应激与胱抑素C

胱抑素家族由一组参与多种生物学过程的蛋白质组成，包括免疫调节和炎症，胱抑素c(CysC) 是机体内部氧化应激等最常用的指标，抵御微生物的免疫防御中起着关键作用，可反映机体的氧化应激状态[28]。胱抑素c(CysC) 是一种在体液中大量表达的分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制剂，也是一种低分子量蛋白质，对维持细胞外基质的平衡具有重要作用[29]，胱抑素c(CysC) 在转录和翻译后水平都受调控，造血细胞系产生的胱抑素c(CysC) 对胱抑素c(CysC) 的系统库有重要贡献，此外，胱抑素c(CysC) 通过各种机制与许多病理过程直接相关，新的研究报告胱抑素c(CysC) 直接参与了除肾脏疾病以外的许多致病过程，如心血管疾病和炎症[30,31]。胱抑素c(CysC) 在心脑血管疾病发病时敏感性较高，是心脑血管疾病的独立危险因素之一[32]。低氧血症可导致氧化应激和炎细胞因子表达异常，引起血管内皮损伤，胱抑素C调控基因相关蛋白酶含量升高，进而促使胱抑素C大量表达[33]。胱抑素c(CysC) 也具有抑制血管紧张素转换酶活性的作用[34]，进一步导致血管活性物质-内皮素(ET)的增加，血管活性物质-内皮素(ET)最强最持久的缩血管升压活性多肽，其产生的强力缩血管效应对血管的牵拉产生的血管壁剪切应力可激活血小板，增强血小板的聚集、黏附反应，抑制血管内皮细胞抗纤溶物质的释放，故胱抑素c(CysC)的升高在一定程度上也可以反映内皮细胞损伤的程度。

综上所诉，睡眠呼吸暂停低通气综合征是因反复的夜间缺氧从而引起多系统损害的一种疾病。近年来，世界各地针对睡眠呼吸暂停低通气综合征的关注越来越多，而因缺氧所致的氧化应激的机制及对血管内皮功能的影响受到普遍的关注与重视，从而寻找能够造成影响最小的方法，因此，对于睡眠呼吸暂停低通气综合征所导致的血管内皮功能的损害探索新型有效、寻找简便易行、经济有效的生物学标志物，可为OSAHS的病情评估及相关治疗疗效判断提供更有价值的方法和手段。