新冠病毒(SARS-CoV-2)致病性突变的研究现状

雷世成，杨永红，赵昕，任瑾，薛亚东

(1.兰州职业技术学院，初等教育学院幼儿疾病预防与控制教研室,甘肃 兰州730070；2.临潭县八角镇人民政府计生服务站，甘肃 临潭 747500；3.河西学院 护理学院，甘肃 河西 734000)

0 引言

全球新冠肺炎疫情继续蔓延，随着病毒在世界各国广泛传播以及在环境的影响它有更多的变异机会，有可能变得更具有传染性，或使现有疗法和疫苗的效果有效性降低。目前已有美国、英国、日本等多国家发现了变异SARS-CoV-2的感染者，根据世界卫生组织(WTO)通报，截至2021年1月15日，全球已有10多个国家发现了变异病毒[1]。截至目前在国外蔓延的SARS-CoV-2经基因组测序分析发现，该病毒存在多种致病性的突变，这些变异毒株比原始毒株更具有传播能力，给全球人民在疾病预防和改良疫苗的研发带来较大的影响。

1 全球SARS-CoV-2突变现状

SARS-CoV-2在全球持续蔓延一年多的时间，病毒长期在细胞内复制时，会积累大量突变，现如今该病毒出现了很多新的变种。然而，在病毒的遗传元件中一两个非致病性氨基酸的改变，对我国生产的疫苗有效性没有大的影响。但是，当某种病毒通过改变其表面上的蛋白来帮助其逃脱药物或关键的致病性氨基酸改变时，这样的病毒变体就需要广大科研人员的重视[2]。目前世界卫生组织(WHO)正式公布了新冠病毒具有4种致病性突变，这些突变病毒比原始毒株更具有传染性。

2020年2月，在欧洲国家出现新冠病毒D614G变体，携带D614G突变的毒株已成为全球新冠肺炎大流行中最普遍的毒株之一，从不同的国家、地区来看，D614G突变毒株与原始毒株相比，感染比例都呈周期性增长趋势，表明D614G变异的适应性更强。D614G变体在多个国家和地区快速增长，适应性更强，具有更强的传染性和更高的病毒载量，可能会降低对个别恢复期血清的中和敏感性[3]。

2020年9月，在丹麦一家水貂饲养员体内发现了SARSCoV-2变体，该病毒命名为“Cluster 5”，这是具有此前未曾观察到的变异。根据丹麦流行病学初步研究发现，该突变毒株可能减少自然感染或接种疫苗后所产生免疫保护的范围和持续时间[4]。

2020年12月初，在英国南部和伦敦的新冠患者体内发现了VOC 202012/01”病毒变体(也被称为B.1.1.7突变毒株)。经初步流行病学研究表明，该病毒传播能力比原始毒株提高了60%左右[4]。但其导致的疾病严重程度(以住院时间和30天死亡率评估)及再感染情况并没有大的变化，所以大多数诊断试剂不受影响[5]。

2020年12月中旬，南非疾控中心检测到了N501Y突变体，将其命名为501Y.V2病毒，该突变病毒正在南非国家加剧蔓延。经流行病学调查和基因分析研究发现501Y.V2具有23个核苷酸变异的位点，属于B.1.351进化分支[6]，该变体具有更高的病毒载量，可能会导致更强的传播能力。

2 SARS-CoV-2突变致病性影响

由美国杜克大学的研究人员发现D614G变异病毒，该病毒S蛋白上的第614位氨基酸由甘氨酸(G)替换成天冬氨酸(D)，并已成为世界上最常见的毒株，D614G与原始毒株相比感染人体细胞的能力更强，并具有更高的病毒载量[7-8]。D614G变体在感染Vero细胞时发现突变会对病毒载量和细胞病理效应产生直接影响[9]。D614G变体在仓鼠体内传播速度明显快于原始病毒，并显示出更强的竞争适应性。这些研究表明，D614G的替换增强了SARS-CoV-2在人体细胞和动物模型中的传染性、竞争性和传播性。新冠病毒的D614G 突变体呈现出高效的体内复制和体外传播能力[10]。研究还发现，感染携带D614G变异的毒株后上呼吸道病毒载量会增高，但不增加疾病严重程度[11]。

近期，英国科学家发现了一种被称为B.1.1.7的新冠病毒变种也称为VOC 202012/01的新冠病毒，引起世界各国的高度关注。其中该病毒的S蛋白上第501为氨基酸的N突变为Y即N501Y突变，传播能力要比原始毒株高50%左右[12]，同时B.1.1.7变种病毒几乎同时出现大量位点突变，病毒进化之快，前所未有。感染这种病毒的人携带病毒量更高，细胞死亡率也非常高，这也导致更严重的症状。但是当前研发的疫苗仍然有效，绝大多数诊断性检测试剂仍然有用。

2020年12月初在丹麦疾控中心(CDC)检测发现“Cluster 5”是水貂与人之间传染的过程中，SARS-CoV-2发生了变异。流行病学研究发现，与非突变毒株相比，“Cluster 5”这种病毒对抗体敏感性降低，这已在实验室实验中得到证明[13].据相关科研人员的预测可能会对新冠肺炎疫苗产生一定的影响.

2020年12月中旬南非疾控中心(CDC)检测到501Y.V2病毒，该病毒S蛋白上第417为氨基酸由K突变为N，第484位氨基酸E突变为K，即K417N和E484K两个关键位点发生突变，并正在南非迅速传播。经研究者研究发现这种501Y.V2变异病毒已经被证实可以逃脱疫苗产生的某些抗体，并推测它可能使现有疫苗有效性下降[14]。此外，该突变病毒还能降低抗体识别率，有助于新冠病毒逃避先前感染或疫苗接种提供的免疫保护[14]。根据行病学研究表明，该变体携带的病毒量更高，可能会增加传染性，但尚无足够证据表明其会引起更严重的疾病。还需更进一步调查研究，以便更深入的了解该变异病毒的传播、诊断、疫苗等方面的影响。

3 SARS-CoV-2突变株感染的临床特征

根据世界卫生组织(WHO)和国家疾控中心(CDC)通报的信息，SARS-CoV-2感染的病例具有以下临床症状

(1)发热、乏力和干咳、呼吸困难为主要症状，但是也有一部分患者，会出现轻度的纳差，恶心、呕吐、腹胀、腹泻、胸闷、胸痛、心慌、结膜炎、肌肉酸痛等现象。

(2)发病早期经生化实验检测发现大多数患者白细胞总数正常，淋巴细胞数下降，C反应蛋白(CRP)和血清超敏肌钙蛋白I(cTnI)增加，重症患者体内还发现D-二聚体和乳酸脱氢酶(LDH)也明显升高的现象[15]。

(3)胸部CT影像学发现，患者早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，重症患者出现肺实变，胸腔积液少见等症状[15]。

(4)流行病学研究发现，大多患者都死于呼吸衰竭，说明肺部是SARS-CoV-2最常见的感染靶器官[16]。此外，SARSCoV-2破坏大脑神经系统使人记忆力减退甚至有的患者中出现脱发现象[17]。近期在《英格兰医学杂志》上发表的最新成果表明，新冠病毒可能不需要直接侵入脑组织即可对人脑神经系统造成损害。

4 预防措施

接种疫苗和预防隔离是阻止新冠疫情扩散的最佳方法，根据世界卫生组织和我国卫生健康委的要求SARS-CoV-2变体的预防措施主要有以下方面。

(1)注意个人卫生

在日常生活中要注意个人卫生。饭前便后要手部消毒。禁止用未清洗和未消毒过的手触碰眼睛、鼻子和嘴巴等。

(2)保持室内空气的流畅

室内要保持清洁，勤开窗，经常通风流入新鲜的空气，在咳嗽或打喷嚏时请用纸巾遮掩口鼻，防止飞沫传播。

(3)外出要佩戴口罩

如果外出前往公共场所、看病或者乘坐其他交通工具时，应佩戴医用口罩，预防该病毒的感染。

(4)形成良好的安全饮食习惯

在新冠疫情期间注重饮食习惯也是非常重要的，我们多吃一些含有维生素的食物，如菠菜、西红柿、苹果、橘子等，少吃一些油腻和辛辣刺激性的食物，保护胃肠道的功能。

(5)定期对高频接触的物体表面消毒

清洗并消毒高频接触的物体表面包括桌子、门把手、洗手间的一些用具、公共车扶手、手机、电脑等。

(6)不参加聚集性的活动

SARS-CoV-2主要是靠空气和接触传播，所以我们尽量不参加聚集性的活动，避免无症状感染者的传播。

(7)不要擅自接触野生动物或养殖动物

特别是在外出游玩的时候，不要在无采取防护措施情况下接触野生动物和养殖带病菌的动物，防止疾病的传染。

(8) 此外，英国科学家还证实了在某些患者体内SARSCoV-2死亡率和维生素D摄入有一定的关系，并发现身体中缺乏维生素D的人最容易感染SARS-CoV-2病毒[18]。严重缺乏维生素D，感染新冠后死亡概率增高[18]，所以适当补充维生素D也是预防新冠肺炎的一种手段。

5 展望

目前，新冠肺炎疫情仍在全球肆虐，给世界各国人民的生命安全和世界经济的发展带来了巨大影响，给全球公共卫生安全带来巨大挑战[19]。我们要准确把握疫情的变化趋势，立足全局及时作出统筹疫情防控的重大策略部署，要坚持依法防控、科学防控，最大限度保障人民生命安全[20]。我们坚信随着社会经济的快速发展和共同构建人类卫生健康共同体，世界各国医学科研合作也会更加紧密，将会大力支持对SARSCoV-2有效药物的研发和加大投资公共卫生基础设施的建设，继续加强疫情有关的全球监测、协调和沟通、共克时艰，为早日对SARS-CoV-2的防控和治疗做出新的贡献。