法维拉韦治疗重症发热伴血小板减少综合征病例报道1例

金灵薇

（青岛市第六人民医院，山东 青岛，266000）

0 引言

发热伴血小板减少综合征（SFTS）是近年来在我国部分地区相继出现的感染性疾病，2009年在中国大陆首次被发现，近年来已在大半个中国流行并传播，在韩国、日本和美国也陆续有类似疫情报道，已致数千人患病甚至死亡；该病由新型布尼亚病毒感染人体引起，以发热、血小板和白细胞减少为主要临床表现，多数病例有乏力，消化道症状，肌肉酸痛和淋巴结肿大等临床症状。病情危重者可发生休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血等多脏器功能衰竭而死亡。SFTS感染的全国平均死亡率为5.3%[1]，在部分流行地区该病的病死率高达30%。

1 临床资料

患者女性，68岁，因“乏力、咽痛5天，神志不清1天”于2020年10月1日收住我院感染科病房。患者始发症状为乏力、头痛、咽痛、恶心，自认为感冒，于村卫生所输液2天未见好转，血小板下降（具体不详），遂转至黄岛区人民医院，完善相关化验检查：血常规：WBC1.95×109/L，NEUT1.59×109/L，NEUT%81.1%，PLT43×109/L，生化：ALT180U/L，AST627U/L，ALB31.7g/L，BUN14.1mmol/L，Cr137.8µmol/L，LDH948U/L，CK914U/L，CK-MB50U/L，尿分析：尿潜血 1+，尿蛋白 2+；给予保肝、抑酸等对症治疗，患者病情扔继续进展，复查生化：ALT365U/L，AST1351U/L，ALB34.5g/L，BUN12.4mmol/L，Cr141.4µmol/L，9月30日患者出现神志不清，行心脏彩超示主动脉瓣反流，甲状腺彩超示甲状腺实性囊实性结节（TIRADS分级3级），行CT示多发腔隙性脑梗死，老年性脑改变，颈部多发淋巴结，右侧乳腺团片状高密度影，建议进一步检查，脂肪肝、钙化灶、右侧附件区囊状灶，未见明显异常。患者症状加重，遂转我院，门诊以“发热伴血小板减少综合征？”收住院。流行病学史：否认蜱虫叮咬史，有田间劳作史。既往史：“高血压”10余年，口服降压零号控制血压。查体：老年女性，神志不清，精神差，查体不合作，全身皮肤黏膜未见出血点，颜面部发红，口唇发绀，咽部查体不配合，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹膨隆，无明显压痛、反跳痛，双下肢无水肿。腹壁反射、肱二、肱三头肌反射存在，巴氏征、布氏征、克氏征阴性。初步诊断：（1）发热伴血小板减少综合征？（2）肝功能不全。（3）低蛋白血症。（4）高血压病。

患者入院后急查血（10-1）示：出血热抗体IgM、IgG均阴性，WBC5.01×109/L，HGB143g/L，PLT42×109/L，AST480U/L，Glu8.2mmol/L，BUN14.2mmol/L，Cr187µmol/L，E-GFR23.38，LDH2337U/L，CK2083U/L，CK-MB38U/L，K+5.1mmol/L，Na+141mmol/L，CL-104mmol/L。完善相关检查（10-2）血常规示 WBC4.86×109/L，HGB141g/L，PLT38×109/L，生化示 ALT558U/L，AST506U/L，ALB33.9g/L，BUN13.6mmol/L，Cr163µmol/L，LDH2420U/L，CK2046U/L，CK-MB33U/L，CRP26.7mg/L，凝血功能示PTA115%，活化部分凝血活酶时间：44s，凝血酶时间19.8s，D-二聚体3.22mg/L，甲肝、乙肝、丙肝、布氏杆菌检测、肥达、外斐反应、均阴性，BNP正常，新型布尼亚病毒示1.365×107。患者血小板低下，合并肝脏、肾脏、心脏、神经等多系统损害，病情危重，并有继续加重的倾向，下病危通知。治疗：患者血小板低，嘱患者严格卧床休息，避免用力，并给予奥美拉唑抑酸保护胃黏膜，酚磺乙胺预防出血；心肌损伤，予环磷腺苷、烟酰胺营养心肌；白蛋白水平低，予复方氨基酸注射液营养支持；肝功异常，予复方甘草酸单铵s保肝降酶；患者烦躁，意识丧失，予高渗糖减轻脑水肿，维生素、葡萄糖氯化钠加强营养支持，临时予地西泮镇静；患者老年女性，免疫力低下，予人免疫球蛋白提高免疫力，予血必净凉血活血、头孢噻肟抗感染治疗，入院后第二天即给予法维拉韦抗病毒治疗（用法：第1天，1600mg bid，第2-5天600mg bid）。

治疗后每日复查血常规、生化指标，经系统治疗，患者血小板水平呈上升趋势，于10-8恢复正常。心肌酶、乳酸脱氢酶逐渐下降，肝功逐步好转，于10-19恢复正常，肌酐、尿素氮自入院后呈上升趋势，于10-13到达峰值：BUN33.0mmol/L，Cr643µmol/L，后逐日下降，10-19肾功恢复正常。期间10-13复查新型布尼亚病毒示9.826×103，10-15复查新型布尼亚病毒降至正常范围（<500）。神智方面：患者于10-6烦躁较前减轻，不能回答问题，10-7呼之能应，10-11烦躁消失，能回答简单问题，10-16神智好转，可回答问题，10-17神智转清，精神仍差，乏力明显，10-18神智清，精神好转，乏力改善。患者于10-20病情好转出院。

2 讨论

SFTSV属于布尼亚病毒科（Bunyavir⁃idae）白蛉病毒属，为分节段的负链RNA病毒，在电子显微镜下病毒颗粒呈球形或椭圆形，直径约80-100nm，外有双层脂质包膜，表面有糖蛋白组成的棘突，内有病毒基因组与核蛋白形成的核衣壳，基因组由大（L）、中 （M）、小（S）三个单股负链RNA片段组成，L片段全长由 6 368 个核苷酸组成，包含主要 RNA 聚合酶；M片段全长由3 378个核苷酸组成，包含1个核苷酸的开放读码框架；S片段全长由1 744个核苷酸组成，主要是编码核蛋白和非结构蛋白。布尼亚病毒科病毒抵抗力较弱，不耐酸，易被热、乙醚、去氧胆酸钠和常用消毒剂及紫外线照射影响而迅速灭活[2]。

SFTS感染通常是以显性感染为主，新型布尼亚病毒潜伏期一般在6~15 d，中位数为9 d，而且潜伏期期间仍然具有传染性。2011-2014年全国SFTS报告[3]病例职业主要为农民（88.3%），女性多于男性，男女性别比为1:1.5，年龄主要集中在50~74岁（67.6%），主要以中老年多见[4]。流行病学史发现SFTS 发病的季节分布比较明显，Ding等[5]研究表明，2011-2012年中国的 SFTS 中 74.9%的病例均发生在5-8月，病例的高发期也许是由于此时农民经常到野外劳动，从而导致农民接触蜱虫的暴露几率大大增加。人类感染SFTSV后会出现发热、PLT 及 WBC 减少、消化道症状、淋巴结肿痛等一系列临床表现，重症患者病情常进展迅速并出现多脏器功能障碍、弥散性血管内凝血、神经系统症状等并发症，临床上常表现为心力衰竭、呼吸衰竭、急性肾衰竭、皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血、败血症、肢体抖动、抽搐、意识障碍、昏迷等，病死率可高达30%[6]。

有研究表明[7]，年龄、神经系统症状、病毒载量是 SFTS患者预后的重要影响因素。首先，高龄患者一般情况差，免疫力低下，且易合并高血压、糖尿病等基础疾病，机体代偿能力下降，临床表现缺乏特异性，病情常隐匿进展，且该类患者对自身病情变化多不敏感，早期不易被发现，往往当做“感冒”治疗而延误诊治，因此老年患者感染该病毒后一经发现往往病程较长，且易合并多种并发症，出现重症化，预后不佳，死亡率极高；其次，出现神经系统症状，特别是早期出现神经系统受累是患者死亡的独立危险因素，Cui等[8]研究发现19.1%的患者合并脑炎，其中有44.7%的患者最终死亡，他们认为合并脑炎的患者的病死率明显升高；另外，死亡患者较好转患者病毒载量更高，是预后重要预测因素，机制可能是快速升高的病毒水平激活机体免疫系统使机体过度分泌促炎因子与抑炎因子，所形成的“细胞因子风暴”导致免疫功能失衡从而加速疾病的进展。

该病无特效药，且治疗原则以对症支持治疗为主，临床上对于危重患者的救治，主要致力于注重早期诊断和及时的对症治疗，目前还没有找到针对该病毒的特效药物。

法维拉韦为全新的核苷类广谱抗RNA 病毒药物，目前公认的机制是选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA 聚合酶。法维拉韦口服吸收良好，人单次口服 400 mg 生物利用度大于90%，吸收后迅速分布于包括呼吸系统在内的全身组织，主要靶器官是造血组织、肝脏及睾丸。临床上具有较好的抗病毒疗效，不良反应小，耐受性好，临床已应用于成人新型或复发流感的治疗（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时用）。SFTSV为单股负链 RNA 病毒，从机制上讲，法维拉韦对新型布尼亚病毒具有潜在的抗病毒作用。多个临床研究表明，法维拉韦对埃博拉病毒有效，而对如布尼亚病毒、狂犬病毒、黄病毒、沙粒病毒等其他多种RNA病毒的研究尚处于体外和动物实验阶段[9]。

该病例患者为老年女性，有田间劳作史，合并高血压基础疾病，来院时合并多脏器损伤，并伴随神经系统症状，可评估为重症患者，该类患者死亡率极高，入院后积极给予对症支持治疗，并征得家属同意尽早使用法维拉韦抗病毒治疗，使病毒量快速下降，取得了良好的治疗效果，并未观察到特殊的不良反应，可见，法维拉韦有望成为抗新型布尼亚病毒治疗的新选择，为重症患者带来希望，但其对于老年人用药的临床资料有限，用药期间仔细评估获益风险，给药时需密切监测其不良反应，其有效性、安全性仍需要进一步的大样本临床研究结果证实。