2型糖尿病周围神经病变的危险因素

刘涤坤 ，马晓梅

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

1 神经病变危险因素

1.1 血糖

近年来，越来越多的证据证实了血糖波动与糖尿病并发症之间的密切联系，并提出二者通过氧化应激诱导血管损伤的统一机制学说[1]。很多大型研究或小规模临床对照病例研究结果都说明了血糖的控制与糖尿病神经病变之间的联系。美国的一项（糖尿病控制与并发症试验）研究结果表明，胰岛素强化治疗能使糖尿病并发症——糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变发生率分别降低54%、63%和60%，并发现研究对象HbA1c的平均水平与糖尿病并发症发生率呈线性正相关关系。英国Kilpatrick等进行的研究发现：三餐前后血糖水平的升高都会增加糖尿病微血管并发症的发生[2]。这些都说明了血糖控制良好可显著降低糖DPN及其他并发症的发生率。年龄的增高和病程的延长，会导致胰岛B细胞功能呈现进行性下降，胰岛素分泌进行性减少，血糖升高，进而出现糖尿病的相关并发症。既往研究表明高血糖是导致DPN的重要危险因素[3]。Dyck PJ的研究结果显示糖尿病患者发生并发症的可能性随着糖化血红蛋白的水平增高而增高[4]。Thomas PK等发现，对于早期DPN患者来说，如果血糖控制趋近于正常范围，则会使已经丧失营养作用的神经纤维恢复至正常功能的几率增加[5]。因此在临床上可以通过控制血糖波动从而延缓DPN的进展。

1.2 血脂

国外有研究表明血脂异常与DPN的发生发展存在明显的相关性[6]。许多临床研究也证实早期血脂水平的异常变化是DPN发生发展的独立的危险因素[7]，糖尿病脂代谢异紊乱与胰岛素抵抗和肥胖等代谢综合因素密切相关。2型糖尿病患者的脂代谢异常以混合型血脂异常最为常见。很多临床随机对照试验也发现，2型糖尿病患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，而且糖尿病血脂水平异常与糖尿病周围神经病变的发生有关。相似结论由Wiggin等提出，血脂异常可促进DPN的发展进度, 采用控制血糖、营养神经、改善微循环等传统治疗方法只能缓解DPN的症状，在此基础上配合调脂药物对DPN有一定效果[8]。T2DM患者由于体内胰岛素合成不足及抵抗等因素，可导致脂肪的加速分解，从而使血液中的游离脂肪酸水平上升，血管内的高脂肪状态会使血管内皮细胞功能减低，造成周围神经滋养血管低灌注，导致神经功能障碍。所以，控制血脂水平也是DPN治疗中的重要而不可分割的一环。

1.3 血尿酸

尿酸是体内核酸中嘌呤分解产物。Papanas 等[9]研究显示，伴有神经病变的T2DM患者血尿酸水平高于单纯糖尿病患者，提示血尿酸与2型糖尿病的DPN发生存在一定的相关性。高水平的尿酸浓度可破坏胰岛β细胞的结构，其促氧化方面有明显的优势，可增强机体的氧化应激反应，这引起了DPN的发生。尿酸水平的升高也可增加机体炎症及氧化应激的反应，引起内皮功能障碍，血管收缩舒张功能异常，组织缺氧。在缺氧条件下，黄嘌呤脱氢酶向血清黄嘌呤氧化酶转化能力增强，活性氧生成增多，进而促进了神经病变的发生。有研究证实[10]，持续高尿酸的糖尿病患者，其并发症的发生率也随之增高。尿酸在血中的物理溶解度相较于其他溶剂较低，HUA时易以微晶的形式沉淀，沉积在血管壁上，从而导致局部炎症的发生与进展，直接破坏血管内皮；部分糖尿病患者体内并发的氧化应激反应加剧，导致血管、周围神经损伤。此外，HUA还可直接作用于血管平滑肌，引起血管功能障碍和不可逆损伤，从而加剧组织缺血，引起周围神经功能损伤[11]。

1.4 血清25(OH)D3

在一项对T2DM患者长约5年的随访研究发现，其25(OH)D3水平较正常人群为低，且低水平的血清25(OH)D3与T2DM微血管疾病风险增加有相关联系[12]。维生素D3具有保护胰岛细胞的功能，对胰岛素的分泌有一定促进作用，并可改善胰岛素抵抗。另外有相关研究证实，维生素D与DPN的严重程度有一定的相关性，随着血清维生素D水平的降低，神经传导的速度明显下降，在补充维生素D治疗一段时间过后，T2DM患者神经病变疼痛症状减轻人数约有一半[13]。近年来研究发现，维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)在胰岛β细胞中有表达[14]，其作用或许是由于生物活性的维生素D，即1,25(OH)2D3与VDR结合，激活相关通路来调控有关基因和相关蛋白质的表达，从而实现生物效应的表达。一项动物实验发现，糖尿病大鼠的背根神经节细胞VDR表达增加，推测维生素D缺乏可能在DPN发生发展中起到重要作用[15]。维生素D的缺乏可能会削弱胰岛细胞的分泌释放[16]以及增加胰岛素抵抗[17]，导致血糖增高，间接导致DPN发生。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是含硫氨基酸的一种，来源于蛋氨酸(Met)，常常参与到细胞的氧化应激和损伤修复过程[18]。胰岛细胞分泌减少或许是T2DM患者Hcy发生代谢紊乱的主要原因之一。相关性分析表明，胰岛素水平与血浆Hcy水平呈负相关[19]。随着血浆胰岛素水平的升高，蛋白质合成能力增强，甲硫氨酸与Hcy前体半胱氨酸的结合增强，从而加速Hcy从血浆中的清除。当T2DM患者血浆Hcy水平升高时,其代谢方式的改变会加速DPN严重程度的进展。高Hcy还可减弱髓鞘碱基蛋白作用[20]，同时, 高Hcy可通过氧化应激、一氧化氮途径影响血管内皮细胞的功能表达，这会,进一步加重神经病变的严重程度[21]。高Hcy水平可引起血液高凝状态及微血管狭窄，进而造成血液流速减慢，神经组织灌注不足，使神经细胞缺血、缺氧，最终发生坏死，从而加重神经病变的发生发展。既往的临床研究表明长期处于高血糖的状态是DPN的重要危险因素之一。但一些糖尿病患者经过一段时间的对症治疗后, 大多数T2DM患者血糖和HbA1c保持在一个相对良好的水平上,但神经病变疼痛症状仍然存在。高Hcy可能参与其中。

1.6 胱抑素C(Cys C)

胱抑素C是一种低分子量的碱性非糖化蛋白质,是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员,可以在人体内稳定的表达，是判断肾小球滤过早期功能状态的敏感指标。近年来研究发现，一些糖尿病患者血清中Cys C水平明显高于非糖尿病患者。Hu等[22]报道，DPN组血清Cys C水平显著高于DPN组和单纯DM组。浙江大学陈兰英等研究发现，Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，可参与DM血管病变、神经病变的发生发展的过程。Cys C对微血管病变具有相当的特异性，可直接影响其血管内皮细胞功能，促进DPN的发生与发展[23]。有研究报道，血清Cys C水平与DPN患者存在一定程度的相关性，而且这种相关性不受GFR及Scr的影响。Ambrosch等[24]对 65例2型糖尿病患者进行了追踪研究，其中周围神经病变患者43例，在校正了病程、血肌酐、同型半胱氨酸、血尿酸、糖化血红蛋白等因素后发现，胱抑素C是糖尿病周围神经病变的独立危险因素。胰岛素抵抗或胰岛素分泌减少或许是2型糖尿病患者Hcy代谢紊乱的原因之一。因此，对合并DPN的患者要充分重视其Cys C这一血清监测指标，该项指标升高，可在一定程度上预示DPN的发生发展的风险，早时间的干预与治疗，可一定程度地减少T2DM患者并发症发生的风险。

2 结论

糖尿病周围神经病变是一种极其复杂的病理生理学紊乱和影响躯体神经和自主神经系统的疾病，从目前研究来看，糖代谢紊乱依然是引起神经症状的主要因素，但其他代谢途径在神经病变过程中的影响逐渐被发现，其主要通过对血管内皮的损伤，从而引起或加重神经疼痛症状，微循环障碍或许是引起神经症状的最后一条通路。因此，在临床治疗中，通过对这些代谢途径的干预及调节发病的机制（血糖控制）能够改善糖尿病神经病变的症状，减轻患者痛苦。除药物治疗之外，同样重要的是对患者进行护理教育，并对其病情进行解释，这可以提高患者治疗的依从性。考虑到不同患者的不同情况，应尽可能地采用个体化治疗。同时还要注意其他血管的危险因素，如年龄、体重、吸烟史等，并鼓励患者制定合理的生活计划。