黄芪治疗气虚型帕金森病免疫学机制分析

夏丽萍，刘曈，贾玉勤(通信作者*)

(1.潍坊市中医院，山东 潍坊 261041；2.山东中医药大学，山东 济南 250000)

0 引言

帕金森病(Parkinson’ disease，PD)是中老年人常见的进行性神经系统退行性疾病，人口老龄化导致全球帕金森病发病率成倍增加，中国PD 患者数位居世界第一，并呈逐年增加趋势。PD 病因及发病机制尚不完全清楚，多认为与遗传因素、基因突变、环境因素、氧化应激及免疫功能异常等诸多因素相关。在PD 的多种治疗方式中仍以西药治疗最为有效，而目前应用的所有治疗方法，无论是药物还是手术治疗，均只能改善患者的临床症状，而不能够延缓疾病进展。2018 年国际帕金森和运动障碍协会在帕金森病治疗指南中提出多巴胺受体激动剂及辅酶Q10 在延缓、推迟帕金森病进展方面是无效的，而司来吉兰等药物也需进一步的研究[1]。长期西药治疗后药物剂量增加导致药物副作用增加，同时运动并发症等晚期并发症的出现恶化了PD 患者中晚期的生活质量。中医药学对PD 的认识和治疗源远流长，而中医中药在治疗疾病方面具有多途径、多靶点、整体协调改善的作用，同时毒副作用少，辨证施治，能对PD 治疗起到有效补充的作用。

1 帕金森病中医辨证

中医学临床上多将PD 归于“颤证”范畴，许多中医药学者对PD 的中医治疗的进行了探索与研究[2,3]。中医中药治疗以辨证论治为主要手段。颤证病机变化复杂，因多发于中老年人，患者多以气虚为本。中年以后气血生化乏源，虚象益发明显。《医宗已任编·颤振》记载：“大抵气血俱虚，不能荣养筋骨，故为之振摇也”。明代张三锡言：“高年病后辛苦人，多属虚”。杨宁等[4]对350 例PD 患者中医证机要素进行分析，最终得出气虚是PD 的关键证机要素。

2 慢性炎症与帕金森病

PD 其主要病理特点为中脑多巴胺能神经元的死亡。PD发病机制目前尚不明确，很多研究证明其与炎症损伤、氧化应激相关，免疫和炎症反应参与了PD 的发病过程[5-8]。以小胶质细胞过度激活为主要特征的中枢神经系统炎症，成为PD发病的免疫基础。在PD 动物模型或PD 患者的脑中，均有过度免疫炎症反应的发生，表现为外周血免疫细胞的入侵、小胶质细胞的过度激活、炎症介质的高表达等[9]。小胶质细胞作为大脑中固有的免疫细胞，在静息状态下主要发挥释放神经营养因子、清除神经毒素、修复损伤突触等作用[10]，而小胶质细胞激活后其形态和功能发生改变，在 PD 神经变性的过程中发挥了至关重要的作用[11,12]。正电子发射断层扫描(PET)研究表明，小胶质细胞增殖及激活在PD 早期即出现，并贯穿整个PD 的进程[13-15]。小胶质细胞处于中枢免疫活动的核心地位，作为中枢神经系统内的抗原提呈细胞和巨噬细胞[16,17]，其活化后具备抗原提呈及吞噬等能力，同时激活的小胶质细胞具有释放神经毒性致炎细胞因子的能力，如TNF-α、IL-6、IL-1β、超氧化物、NO 及兴奋性氨基酸等[18,19]，炎性因子在神经炎症进程中经由受体依赖的细胞凋亡途径导致神经元的损伤[20]。有研究表明黑质神经元高表达TNF-α 受体，TNF-α高表达导致多巴胺能神经元进行性死亡，同时伴随着小胶质细胞的增生[21]。而NO 及超氧化物等物质可直接穿透细胞膜进入神经元导致多巴胺能神经元细胞的损伤[22]。在中枢神经系统中中脑黑质部位小胶质细胞含量最为丰富，因此小胶质细胞表现出区域和阶段特异性的释放细胞因子和介质，从而影响多巴胺能神经元的死亡[23,24]。因而对中枢神经系统内小胶质细胞的免疫状态的有效调控成为影响PD 的一个重要方法。

3 外周免疫对脑内炎症的影响

外周免疫对脑内炎症的影响已经得到公认[25-27]，但因受到血脑屏障的保护，其具体途径和机制目前尚不明确。PD 患者外周血中TNF-α、IL-1β 等[28]炎性因子的含量明显升高，并且其外周血免疫细胞处于活化状态[29]，而外周炎症能恶化中枢神经系统炎症[30]。外周血中的炎症介质和细胞因子主要通过神经和体液途径影响脑内炎症。神经通路主要涉及到迷走神经传入外周炎症信号从而启动脑内炎性因子的表达相关[31-33]，体液途径包括外周炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β 等可通过血脑屏障启动中枢炎性细胞因子的合成从而加重脑内炎症反应[34,35]。此外，外周血单核细胞(PBM)与小胶质细胞具有相似的起源、功能及受体表达[36,37]。很多学者认为PBM 在外周的状态能够反应脑内小胶质细胞的行为[38]。PBM 是外周免疫影响中枢免疫活动的重要通路之一，PBM 可能通过如下途径参与中枢神经系统的免疫炎症反应：①PBM可通过血脑屏障进入脑内演变为小胶质细胞，参与中枢炎症反应[39,40]。研究证实外周血促炎单核细胞亚群能够渗透进入血脑屏障转化为激活的小胶质细胞参与脑内炎症反应[41]，同时脑内退行性病变的发生也会招募外周的免疫细胞进入脑内[42]。②外周PBM 还可进入中枢神经系统血管间隙，形成包括脑膜巨噬细胞、血管周巨噬细胞[43,44]、脉络丛巨噬细胞[45]在内的一群特殊的中枢神经系统巨噬细胞，参与脑内炎症进程[46]。③ PBM 通过调控外周T 细胞免疫活性间接影响中枢神经系统内炎症反应。PBM 具有启动和调节T 细胞等获得性免疫系统的作用，因此PBM 在外周的免疫状态必然影响T细胞入脑后对脑内炎症的参与性质。此外外周血单核细胞能够作用于血脑屏障内皮细胞，易化T 淋巴细胞通过血脑屏障[47]，入侵的T 淋巴细胞可通过Fas/FasL 途径对脑内炎症产生深刻影响[48,49]。研究发现耗竭外周血单核细胞能加速PD小鼠模型黑质神经元的死亡[50]。综上所述，PBM 是外周免疫影响中枢神经系统炎症反应的重要途径，其在外周的免疫状态势必影响脑内炎症反应进程。同时有研究表明，PD 患者外周血TNF-α 水平与其睡眠障碍、抑郁、认知功能障碍等非运动症状的严重程度呈正相关[51]。因此有效调控外周PBM 的免疫活性可能是解决脑内炎症及减轻帕金森病临床症状的一条可行之路。

4 黄芪药理作用

黄芪始载于《神农本草经》，为重要的补气药，古人把黄芪推崇为“补气诸药之最”，能补肺益气、补气生血、补气固气。现代研究表明黄芪主要成分为多糖、苷类、多种黄酮类化合物、生物碱、微量元素、葡糖糖醛酸等[52]。虽然黄芪有效药用成分的物质基础及作用靶点目前尚未有明确定论，但其中黄芪多糖与黄芪总苷等成分已被证实具有明显的免疫抑制作用。黄芪多糖作为黄芪水溶性提取物的主要化学成分，已被证实具有免疫调节活性。黄芪多糖预处理脂多糖诱导的RAW 264.7 细胞后能下调TNF-α、IL-1β 及IFN-γ 等细胞炎性因子表达，从而达到抗炎作用[53]。同时还可以通过调节TLR4 介导的MyD88 依赖性的炎性信号通路[54]来发挥抗炎作用。Simona Adesso 等[55]证实黄芪多糖能够抑制脂多糖刺激时肠道上皮细胞TNF-α、COX-2、iNOS 的分泌及NF-κB通路的激活，从而避免过度免疫炎症损伤。此外，黄芪多糖可能通过抑制p38 信号通路的活化而降低肠道细胞炎性刺激后TNF-α 和IL-8 基因的表达来避免过度免疫炎症损伤[56]。在大鼠帕金森病模型的研究中，黄芪多糖处理组中脑组织中炎性细胞因子含量明显减少，而酪氨酸羟化酶含量明显升高，证实黄芪多糖通过免疫调节来发挥黑质神经元保护作用[57]。黄芪的另外一种主要药理成分黄芪甲苷亦被证实具有抗炎、抗氧化等作用。张国治[58]发现黄芪甲苷能够显著抑制MPP+诱导的SH-SY5Y 细胞ROS 的产生，避免过度氧化反应的发生，发挥保护黑质神经元的作用。彭胜男[59]发现黄芪甲苷能促进免疫抑制因子IL-10 的分泌，从而避免过度免疫应答，抑制免疫系统过度激活。此外，冀晓俊等[60]发现黄芪甲苷能明显保护体外炎症状态下的单核细胞，其通过上调糖皮质激素受体表达阻断NF-κB 通路的活化而显著抑制TNF-α 的分泌来发挥抗炎作用。因此黄芪可通过抑制多种炎性信号通路，降低炎症因子的表达，从而减轻了机体的免疫炎症反应的强度。

综上所述，PD 患者的脑内发生了过度免疫炎症反应，而PD 患者的外周免疫细胞处于激活状态，外周免疫深刻影响着脑内炎症的发展。因此对以PBM 为主的外周免疫进行有效调控可能是解决PD 患者脑内过度炎症反应的一条有效途径。虽然PD 目前是一种病因不明的复杂的多因素疾病，但越来越多的证据支持外周和中枢炎症驱动了PD 的起始和进展。因此抗炎治疗可能作为未来PD 治疗的新的治疗靶点。黄芪可通过抑制多种炎性信号通路发挥抗炎作用，避免机体发生过度免疫应答来发挥细胞保护作用。同时黄芪作为临床上常用的补气要药，因此临床上可与西药合用可以提高帕金森病治疗的临床疗效，同时为延缓帕金森病的进展提供治疗可能，具有重要的临床意义。