肾性血小板减少(新疾病)及肾衰的出血倾向述评

张海鹏，王志湖，唐富龙，姜兰叶，赵增喜，凌海滨

(1.涿鹿县医院泌尿外科ICU，河北 张家口 075600；2.涿鹿县医院放射医学与应用物理研究所，河北 张家口 075600；3.河北北方学院医科中心第二附属医院内分泌科，河北 张家口 075100；4. 河北北方学院医科中心第二附属医院泌尿外科，河北 张家口 075100；5.河北北方学院医科中心第一附属医院泌尿外科，河北 张家口 075000)

0 引言

探索肾脏疾病相关血小板减少及出血的流行病学、发病机制、诊断与治疗。

1 关于急慢性肾衰患者血小板减少、出血(倾向)的流行病学

急、慢性肾衰患者的出血倾向增高已被公认，其临床重要性在于其仍然是导致尿毒症发病与死亡的主要因素[1]。出血最常见的临床表现为粘膜出血，特别是胃肠道出血，还有瘀斑、鼻衄、出血性心包炎和硬脑膜下血肿[1]。约6%~16%的尿毒症血透患者，并发颅内硬膜下血肿，通常为静脉性且15%病例为双侧[2]。湛江医学院附属医院[3]报告166 例尿毒症患者中92 例发生出血，占55.4%。而30%~40%急性肾衰患者发生消化道出血，且后者死亡人数占急性肾衰死亡人数的30%[1]。慢性肾衰的出血并发症比急性肾衰更多。未经透析的病人为60%，透析的病人达70%[1]。而血清肌酐＞600μmol/L的尿毒症患者绝大多数出血时间显著延长[4]；尿毒症的肾功损害程度与贫血程度相平行，肾小球滤过率下降达30%则贫血逐渐加重并出现出血倾向[5]；尿毒症患者血小板计数、平均血小板体积(MPV)明显下降,，且随肾小球滤过率下降而改变更明显[6]；而我们通过文献复习已发现，当尿毒症并发肾性贫血时，则一半左右患者发生血小板减少[7,8]。

Eberst 等[9]认为尿毒症患者血小板很少低于50×109/L，故远不及血小板质之异常重要，此说法应予商榷：承德医学院附属医院[10]报告一组56 例尿毒症发生上消化道出血患者，血小板平均计数低至(15.3±2.42)×109/L；江苏昆山市第三人民医院与苏州医学院附属一院[11]报告一组28 例尿毒症出血，血小板平均计数为64×109/L，其中致死性颅内出血3 例；一例肾功能衰竭患者透析期间血小板降到59×109/L 亦发生了腹腔出血[12]；南京大学金陵医院作者[13]认为“显然尿毒症性出血倾向主要是由于血小板质和量的改变”，庄永泽[14]认为，无论是血小板的质量，还是数量，均可导致出血倾向。而且，出血时间和血小板粘附两者均受血小板数量的影响[2]。著名肾脏病学家李士梅教授团队[15]认为尿毒症患者的出血倾向系因血小板数量减少和功能异常以及凝血因子功能异常所致，上海瑞金医院血液病学学者[16]认为血小板减少可能是更重要的出血因素。

16%~50%的尿毒症患者出现血小板减少，1/3 的尿毒症患者可出现出血征象[17]；而急性肾功能衰竭者(接受连续性肾脏替代治疗)血小板减少的发生率可达40%，且死亡组患者血小板最低值显著低于存活组而血尿素氮无显著差异[18]，因此血小板减少性紫癜是急性肾损伤患者死亡的重要原因。由上可见，血小板减少性紫癜、出血在急、慢性肾功能衰竭者中很常见，严重者可发生致死性内脏出血。

2 尿毒症患者血小板减少原因分析，“尿毒症毒素可能抑制骨髓巨核细胞”不是血小板减少的主要原因

中山大学孙逸仙纪念医院[19]报告一组30 例尿毒症血液透析患者，透析时间(18±8)个月，透析后血小板计数无增加、血小板聚集率无明显增加，出血倾向无明显改善。

首都医科大学北京朝阳医院[20]报告一组50 例尿毒症血透患者，血透疗程0.5~6 年，血透前血小板计数为(138.9±56.2)×109/L，已较健康组明显降低，血透后降为(110.5 ±41.3)×109/L。

天津塘沽医院[21]报告了22 例维持性血液透析患者透析治疗3 个月前、后的变化，发现血小板计数、平均血小板体积均无明显改变，血透对血小板数量、形态均无影响。

武汉协和医院[22]报告了对20 例尿毒症的研究结果：尽管血液透析可使血小板活化，但不能改善尿毒症患者血小板功能；此与此前Reverter 等[22,23]的研究结论类似。

西安交通大学医学院附属3201 医院[24]报告一组55 例维持性血液透析患者，透析时间平均为18. 29 个月，其中25例发生血小板减少，发病率为44.64%。该文认为血小板减少是透析期间出血的重要原因。

大连医科大学第一医院[25]报告一组40 例尿毒症患者，血透时间平均27 个月，血小板计数在血透前为(108.10±45.30)×109/L，血透后则为(87. 30±31. 60)×109/L。而血透后平均血小板体积仅轻微增高。

皖南医学院附属弋矶山医院[26]报告一组51 例慢性肾衰透析患者，透析时间6 月~10 年，血小板减少者34 例，占67%，最低为23×109/L；51 例患者平均血小板体积(MPV)显著低于健康组。M PV 反映骨髓生成巨核细胞、血小板方面的抑制状态，若MPV 随血小板计数降低而持续下降，则为骨髓衰竭的征兆[20]，而当MPV 上升后，血小板减少也逐步回升[20]；早在1983 年，Thompson 等研究即发现,MPV 可以作为出血倾向的预测指标。而成都市第六医院[28]报告腹膜透析组的MPV 与血液透析组无明显差异，此提示腹膜透析同样不能改变骨髓抑制状态和纠正血小板减少及功能障碍；而湘雅二院[29]报告了5 例腹膜透析置管术后出血者，则进一步证实了这一点。

南通大学医学院附属医院[18]报告130 例诊断为急性肾损伤且接受连续性肾脏替代(CRRT) 患者，透析前69 例患者(53%) 存在血小板减少，CRRT 后新发血小板减少36例(27.7%)。而迄今规模最大的关于CRRT 治疗的随机对照研究，纳入35 个中心1508 例急性肾损伤患者，其分析显示：在CRRT 开始后的4 d 内，83.2%的患者出现血小板计数的下降[18,30]，而其原因有肾脏病的加重、可能的机械性破坏、管路凝血导致血小板消耗、滤器膜导致血小板激活及肝素诱导的血小板减少等[18,31]。也因此，对有出血倾向的患者透析时，应采用局部低浓度枸橼酸钠抗凝[32]。血小板尚有支持白细胞在血管中黏附、迁移并募集白细胞至炎症部位等其他功能[18]，因此及时纠正血小板减少十分重要。

由上可见：(1)透析不能纠正血小板减少，而且，可能使血小板进一步减少并诱发出血[1,2,17]，文献[10,33]进一步证实了这一点(甚至发生腹膜后血肿[34])。因此透析前应纠正出血倾向(另外近年有报道小剂量雌二醇经皮给药用于难治性出血[35])；对急慢性肾衰竭还应以法莫替丁乃至质子泵抑制剂预防胃溃疡出血；(2)范亚平[4]提出，迄今在尿毒症病人出血时间和可透析物质间尚未发现显著相关性，且透析并不能使出血时间和血小板功能恢复正常，这表明非可透析因素有着重要的病理意义，而前述文献分析的结果进一步证实了这一点，此说明了：肾脏疾病相关血小板减少性紫癜的主要原因可能不是Eberst 等[9,14,36]认为的可能系尿毒症毒物对骨髓巨核细胞的抑制(可能的主流观点)，而更可能是肾脏内分泌因素即其分泌血小板生成素减少所致(此与肾性贫血机理类似)[7,8]：血小板生成素主要由肾脏及肝脏分泌[37,38]，是调节血小板生成的主要因子之一；基于此，笔者2013 年提出肾性血小板减少的概念[39]，中国医学科学院医学信息研究所2019174 号国、内外文献查新结果证实其为新的疾病，2018、2019 年我们在文献[40,7,8]中较系统地论证了该病的存在且较常见；下一步我们将研究健康成年犬的血浆置换为肾衰并血小板减少之犬的血浆后，是否发生血小板减少。

前述的文献[10]报告的尿毒症血小板减少病例——客观上是典型的肾性血小板减少症；金陵医院作者[13]报告了11例尿毒症的骨髓象，其中8 例并存血小板减少，且骨髓象“巨核细胞明显减少，还可见退性巨核细胞以及病态巨核和病态血小板”；我们对尿毒症并发血小板减少患者的临床资料的回顾证实了该结果的可重复性(文献[13]的8 例客观上属典型的肾性血小板减少！)。此客观上是证实肾脏内分泌因素所致的骨髓巨核系抑制的又一重要证据；而我们近年接诊的5 例狼疮性肾炎合并血小板减少患者以及1 例自身免疫性溶血性贫血所致的急性肾小管坏死并血小板减少患者的骨髓象显示巨核细胞显著减少、成熟障碍，血小板少；此外，6 例患者尚存在MPV 降低[(7.75 ±0.86)fl]、对重组人血小板生成素反应卓著、白细胞计数正常或轻度增高、血小板相关IgG(PAIgG)多次检测阴性(包括应用糖皮质激素之前)、除外脾功能亢进及噬血细胞综合征[41]等血液病，因此我们临床诊断为肾性血小板减少(4 例同时存在肾性贫血)，此进一步证实急性的肾衰并发肾性血小板减少的风险[7]；文献[42]报告一例自身免疫性小血管炎并发急性肾衰与血小板减少病例，其骨髓活检示“巨核细胞成熟障碍，血小板减少”，由此推测，其除了文中提到的“免疫性血小板减少症”外，可能尚并存肾性血小板减少；而由于其所用的甲泼尼龙与环磷酰胺对肾脏血管炎同样具有疗效，其在肾功能恢复时血小板及骨髓巨核细胞亦基本恢复正常。此有助于提示，急性肾衰所致的肾性血小板减少至少是部分可逆的[7]。我们曾推测溶血性尿毒综合征也存在一定的肾性血小板减少、肾性贫血的因素[8]。

对肾性血小板减少性紫癜，建议及时给予重组人血小板生成素(必要时同时输注血小板)，使血小板维持在150×109/L左右(以代偿血小板质量的降低)，以提高急慢性肾衰患者的生存时间和生存质量。需注意的是，少部分尿毒症患者尚有高凝倾向存在[16]，因此应监测出凝血各项指标(包括血小板计数、MPV)及时纠正(必要时应用法华林等非肝素类抗凝剂)。尚需警惕透析导致的维生素B1 缺乏的严重并发症[43]，文献[44]病例提到维生素B1 缺乏性Wernicke 脑病，但漏诊了维生素B12 缺乏性脊髓亚急性联合变性(SCD)，其很可能是国际首例透析导致的SCD。

3 结语

血小板减少性紫癜、出血是急、慢性肾衰的常见并发症，血小板减少和功能异常是其主要原因；单纯透析不能纠正血小板减少及功能障碍，且应警惕透析诱发的出血、血小板减少及B 族维生素缺乏症；肾脏内分泌因素(分泌血小板生成素减少)更可能是急慢性肾衰血小板减少的主要原因即肾性内分泌性血小板减少；对严重肾病等重症患者，监测血小板计数与功能、MPV 等各项出、凝血指标，并以重组人血小板生成素等药物及时纠正，对预防致死性消化道出血、颅内出血等内脏出血，提高患者的生存时间与生存质量十分重要。

此前中国发现的新疾病仅有两院院士吴阶平发现的肾上腺髓质增生(吴阶平病)及刘士豪、朱宪彝两位PUMC 文海奖学金获得者发现的肾性骨营养不良/肾性佝偻病(刘-朱病)；而肾性血小板减少既常见、又可致命，但这个发现显然并非笔者最重要的学术成果。

感谢同济大学医学院附属同济医院(上海同济医院)肾内科余晨教授提出宝贵意见。